分化型甲狀腺癌術(shù)后隨訪的標(biāo)準(zhǔn)化管理及臨床相關(guān)因素分析

孫洪莉 魏楓 梁書卿 王曉艷 鄭朦

【摘要】 目的：分析分化型甲狀腺癌（differentiatend thyroid cancer，DTC）術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化管理隨訪情況，探討各臨床因素之間的相關(guān)性。方法：選取2012年8月-2019年6月于本院就診的DTC患者104例的臨床及隨訪資料進行回顧性分析。其中55例行甲狀腺全切除術(shù)治療，49例行甲狀腺次全切除術(shù)治療。術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)危險度分層患者分為低危組（n=30）、中危組（n=52）、高危組（n=22），并進行不同促甲狀腺激素（TSH）抑制目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化管理。截止隨訪結(jié)束，所有患者均完成了初治期（術(shù)后1年）的術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化管理，75例患者進入了隨訪期（術(shù)后>1年）標(biāo)準(zhǔn)化管理。比較三組末次隨訪時促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺激素（FT4）、甲狀腺球蛋白（Tg）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）。分析TSH、Tg、TgAb間的相關(guān)性。比較三組初治期TSH抑制達標(biāo)所需左甲狀腺素（L-T4）劑量。比較不同DTC術(shù)式者初治期L-T4的使用劑量。觀察隨訪期TSH抑制治療達標(biāo)者的治療反應(yīng)及再次評估復(fù)發(fā)風(fēng)險。比較術(shù)后有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者Tg>1 ng/mL與TgAb>115 U/mL的比例。結(jié)果：末次隨訪時，三組TSH、Tg及TgAb水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Tg與TgAb呈正相關(guān)（P<0.05）。中、高危組TSH抑制達標(biāo)L-T4所需劑量均低于低危組（P<0.05）。甲狀腺全切除術(shù)治療者L-T4使用劑量高于甲狀腺次全切除術(shù)治療者（P<0.05）。進入隨訪期的75例中，復(fù)發(fā)風(fēng)險再次評估低、中、高危例數(shù)分別為27、33、15例，其中達到TSH抑制目標(biāo)分別為15例（55.56%）、26例（78.79%）、13例（86.67%）。低、中、高危組達標(biāo)者各組治療反應(yīng)情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中TgAb>115 U/mL者的比例均高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組（P<0.05）。結(jié)論：不同術(shù)式、復(fù)發(fā)危險度影響隨訪管理期間L-T4劑量，Tg與TgAb呈正相關(guān)，且隨著Tg、TgAb的增高，復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加。關(guān)注上述因素可有效指導(dǎo)臨床DTC術(shù)后患者用藥及標(biāo)準(zhǔn)化隨訪與管理。

【關(guān)鍵詞】 分化型甲狀腺癌 術(shù)后隨訪 標(biāo)準(zhǔn)化管理

[Abstract] Objective： To analyze the postoperative follow-up of standardized management in differentiated thyroid cancer （DTC）， and to explore the correlation between different clinical factors. Method： The clinical and follow-up data of 104 patients with DTC in our hospital from August 2012 to June 2019 were retrospectively analyzed. Among them， 55 cases were treated with total thyroidectomy and 49 cases with subtotal thyroidectomy. The patients were divided into low risk group （n=30）， medium risk group （n=52） and high risk group （n=22） according to the recurrence risk， and were given standardized management of different thyroid stimulating hormone （TSH） inhibition targets. By the end of follow-up， all patients had completed the standardized management in the initial treatment period （1 year after operation）， and 75 patients entered the follow-up period （>1 year after operation）. Thyroid stimulating hormone （TSH）， free triiodothyronine （FT3）， free thyroid hormone （FT4）， thyroglobulin （Tg） and anti thyroglobulin antibody （TgAb） were compared among the three groups at the last follow-up. The correlation among TSH， Tg and TgAb was analyzed. The dosage of levothyroxine （L-T4） required for reached the TSH inhibition target in the initial treatment period were compared among the three groups. The dosage of L-T4 in different DTC operation modes was compared in the initial treatment period. The treatment response of patients reached the TSH inhibition target were observed during the follow-up period and reevaluate the risk of recurrence. The ratio of Tg>1 ng/mL and TgAb>115 U/mL?in patients with or without lymph node metastasis were compared. Result： At the last follow-up， there were statistically significant differences in TSH， Tg and TgAb levels among the three groups （P<0.05）. There was a positive correlation between Tg and TgAb （P<0.05）. The dosages of L-T4 required for reached the TSH inhibition target in the medium and high risk groups were lower than those in the low risk group （P<0.05）. The dose of L-T4 in patients with total thyroidectomy was higher than that in patients with subtotal thyroidectomy （P<0.05）. Among the 75 patients entered the follow-up period， 27， 33 and 15 cases of recurrence risk reassessment were low， medium and high risk， respectively. Among them， 15 cases （55.56%）， 26 cases （78.79%） and 13 cases （86.67%） reached the TSH inhibition target， respectively. There were no statistical significances in treatment response among the low， medium and high risk groups （P>0.05）. The proportion of TgAb>115 U/mL in the lymph node metastasis group was higher than that in the without lymph node metastasis group （P<0.05）. Conclusion： Different operation methods and recurrence risk affect the L-T4 dose during the follow-up management， Tg is positively correlated with TgAb， and with the increase of Tg and TgAb， the risk of recurrence and metastasis increases， paying attention to the above factors can effectively guide the medication and standardized follow-up and management of DTC patients.

[Key words] Differentiatend thyroid cancer Postoperative follow-up Standardized management

First-authors address： The First Affiliated Hospital of Baotou Medical College， Inner Mongolia University of Science and Technology， Baotou 014010， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.040

甲狀腺癌（thyroid cancer，TC）發(fā)病率逐年上升，且以女性多見。2018版我國國家衛(wèi)生健康委員會最新甲狀腺癌診療規(guī)范指南全球腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，我國城市地區(qū)女性發(fā)病率居女性所有惡性腫瘤的第4位[1]。我國TC發(fā)病率將以每年20%的速度持續(xù)增長。手術(shù)是其主要治療方法，但仍有30%患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2]。促甲狀腺激素（TSH）可促進甲狀腺細胞增殖與甲狀腺球蛋白（Tg）生成，乳頭狀癌（PTC）和濾泡癌（FTC）均有TSH受體，TSH通過其受體能影響TC的生長[3-4]。所以，必須對分化型甲狀腺癌（differentiatend thyroid cancer，DTC）術(shù)后患者進行TSH抑制治療。本研究根據(jù)不同復(fù)發(fā)危險度分層的TSH抑制目標(biāo)進行術(shù)后隨訪的標(biāo)準(zhǔn)化管理，探討DTC術(shù)后隨訪情況與各臨床因素之間的相關(guān)性，以期為臨床診療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年8月-2019年6月于本院就診的104例DTC患者的臨床及隨訪資料進行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：均確診為DTC，且經(jīng)手術(shù)治療;臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并意識、溝通和精神異常;合并嚴(yán)重心、肝、腦、肺等終末期疾病;合并下丘腦-垂體軸相關(guān)疾病;合并甲亢或甲減病史。據(jù)文獻[5]甲狀腺結(jié)節(jié)及分化型甲狀腺癌指南復(fù)發(fā)危險度分層將患者分為低危組（n=30）、中危組（n=52）、高危組（n=22）。104例患者中，55例行甲狀腺全切除術(shù)治療，49例行甲狀腺次全切除術(shù)治療;截止隨訪結(jié)束，所有患者均完成了初治期（術(shù)后1年）的術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化管理，75例患者進入了隨訪期（術(shù)后>1年）標(biāo)準(zhǔn)化管理。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者院內(nèi)均進行了甲狀腺功能與甲狀腺彩超等檢查，進行TSH替代及其副反應(yīng)治療，待游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TSH、Tg、TgAb達標(biāo)及甲狀腺彩超無明顯異常、患者無明顯不良反應(yīng)情況下出院隨訪。初治期與隨訪期均進行甲狀腺功能與甲狀腺彩超監(jiān)測、TSH替代治療及其副反應(yīng)治療。采用門診復(fù)查、電話、微信等方式對患者進行隨訪，時間為27.02（10.00，48.00）個月，共隨訪273次。據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化隨訪與管理，在初治期，每3～6個月做1次甲狀腺超聲，4～6周測1次FT3、FT4、TSH，6個月測1次Tg、TgAb，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整左甲狀腺素（L-T4，生產(chǎn)廠家：德國默克Merck KGaA，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20160065，規(guī)格：50 μg）劑量。根據(jù)（CSCO）持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌診療指南，Tg>1 ng/mL、TgAb>115 U/mL時復(fù)發(fā)風(fēng)險升高;TSH抑制目標(biāo)：低危組TSH<2 mU/L;中危組TSH<0.5 mU/L;高危組TSH<0.1 mU/L[6]。初治期起始劑量為25～50 μg/d（小劑量開始），每天晨起空腹口服，1個月后復(fù)查甲功調(diào)整劑量至治療目標(biāo)后按此劑量長期口服至下次復(fù)查[7]。隨后，每6～12個月復(fù)查1次上述指標(biāo)，并依據(jù)患者TSH抑制治療后的全身情況，給予對癥處理或再次調(diào)整劑量[8]。L-T4從上次口服劑量以12.5 μg起加量后每月復(fù)查調(diào)整劑量至TSH抑制目標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) （1）比較三組一般資料及末次隨訪時甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)。（2）分析TSH、Tg、TgAb間的相關(guān)性。（3）比較三組初治期TSH抑制達標(biāo)所需L-T4劑量。（4）比較不同DTC術(shù)式初治期L-T4使用劑量。（5）隨訪期TSH抑制治療達標(biāo)者的治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)風(fēng)險再次評估。良好反應(yīng)：Tg穩(wěn)定，<30 ng/mL，TgAb及影像學(xué)檢查結(jié)果為陰性;生化不全反應(yīng)：Tg>30 ng/mL或TSH水平相似的情況下逐漸升高，TgAb水平升高趨勢，影像學(xué)檢查陰性結(jié)果;結(jié)構(gòu)不完全反應(yīng)：Tg及TgAb水平任何情況，影像學(xué)檢查提示有結(jié)構(gòu)性或功能性病灶;不確定反應(yīng)：Tg無明確要求，TgAb水平無結(jié)構(gòu)性或功能性病灶情況下穩(wěn)定或逐漸下降，影像學(xué)檢查非特異性發(fā)現(xiàn)。（6）比較術(shù)后有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者Tg>1 ng/mL與TgAb>115 U/mL的比例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，多組間資料比較采用單因素方差分析;不符合正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，比較采用Mann-Whitney U檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)系數(shù)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組末次隨訪時甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)比較 末次隨訪時，三組TSH、Tg及TgAb水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;三組FT3及FT4水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 TSH、Tg、TgAb間的相關(guān)性 Tg與TgAb呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 三組初治期TSH抑制達標(biāo)所需L-T4劑量比較 DTC患者術(shù)后1年內(nèi)，104例中有72例達標(biāo)，其中低危組TSH抑制達標(biāo)26例，中危組32例，高危組14例。低危組TSH抑制達標(biāo)L-T4所需劑量為（87.25±21.76）μg/d，中危組（100.95±19.33）μg/d，高危組（106.25±35.01）μg/d。中、高危組TSH抑制達標(biāo)L-T4所需劑量均低于低危組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.188、1.054，P=0.014、0.043）。中危組與高危組TSH抑制達標(biāo)所需L-T4劑量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.309，P=0.508）。

2.5 不同DTC術(shù)式者初治期L-T4使用劑量比較 甲狀腺全切除術(shù)治療者L-T4使用劑量為（105.91±23.95）μg/d高于甲狀腺次全切除術(shù)治療者（87.76±24.07）μg/d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.850，P<0.05）。

2.6 隨訪期TSH抑制治療達標(biāo)者的治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)風(fēng)險再次評估 進入隨訪期的75例中，復(fù)發(fā)風(fēng)險再次評估低、中、高危例數(shù)分別為27、33、15例，其中達到TSH抑制目標(biāo)分別為15例（55.56%）、26例（78.79%）、13例（86.67%）。低、中、高危組達標(biāo)者治療反應(yīng)情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.7 術(shù)后有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者Tg>1 ng/mL與TgAb>115 U/mL的比例 104例患者中，有10例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，94例未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中TgAb>115 U/mL者的比例均高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=6.377，P<0.05），兩組Tg>1 ng/mL者的占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

DTC術(shù)后隨訪及監(jiān)控目的，一是早期發(fā)現(xiàn)殘存或復(fù)發(fā)病灶，早治療以提高生存率;二是對TSH抑制治療進行監(jiān)控;三是對DTC患者的某些伴發(fā)疾病病情進行動態(tài)觀察[9-10]。據(jù)臨床指南：每4～6周隨訪復(fù)查甲功，達標(biāo)后可3～6個月復(fù)查1次[11]。對已清除全部甲狀腺的DTC患者，建議定期采用同種檢測試劑檢測血清Tg，長期隨訪從131I清甲后6個月開始，131I治療后12個月，復(fù)查TSH刺激后的Tg，隨后，每6～12個月復(fù)查基礎(chǔ)Tg。每次測定Tg時應(yīng)同時檢測TgAb。術(shù)后首次超聲檢查為高危患者術(shù)后3個月，中、低危患者術(shù)后6個月。對可疑淋巴結(jié)可行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢和/或穿刺針沖洗液的Tg檢測。復(fù)發(fā)風(fēng)險（陰性）為：低危組TSH<2 mU/L、中危組TSH<0.5 mU/L、高危組TSH<0.1 mU/L。本研究結(jié)果顯示末次隨訪時，三組TSH、Tg及TgAb水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;Tg與TgAb呈正相關(guān)（P<0.05）?？梢娦g(shù)后監(jiān)控TSH、Tg及TgAb水平均有重要意義，Tg與TgAb可能為復(fù)發(fā)風(fēng)險的相關(guān)因素。

本研究結(jié)果顯示，中、高危組TSH抑制達標(biāo)L-T4所需劑量均低于低危組（P<0.05）;甲狀腺全切除術(shù)治療者L-T4使用劑量高于甲狀腺次全切除術(shù)治療者（P<0.05），目前尚未發(fā)現(xiàn)探討TSH抑制達標(biāo)狀態(tài)下L-T4劑量的相關(guān)文獻報道。術(shù)式與L-T4劑量關(guān)系對指導(dǎo)臨床DTC術(shù)后患者具有重要意義，本研究中次全切者L-T4使用劑量最少為25 μg/d（1例），最高為125 μg/d（4例）;全切者L-T4使用劑量最少為62.5 μg/d（1例），最高為175 μg/d（2例）。不同復(fù)發(fā)風(fēng)險與不同術(shù)式會產(chǎn)生用藥劑量相差懸殊的情況，可見個體化治療占據(jù)著重要地位。

本文對隨訪期DTC患者進行了復(fù)發(fā)風(fēng)險再次評估，并觀察了TSH抑制治療達標(biāo)者的治療反應(yīng)，進入隨訪期的75例中，復(fù)發(fā)風(fēng)險再次評估低、中、高危例數(shù)分別為27、33、15例，其中達到TSH抑制目標(biāo)分別為15例（55.56%）、26例（78.79%）、13例（86.67%）。低、中、高危組達標(biāo)者治療反應(yīng)情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），不完全生化反應(yīng)人數(shù)相對甚少。TSH抑制治療下的患者出現(xiàn)心肌、胸悶、失眠的不良反應(yīng)，在L-T4減量或分次口服等處理后可改善，提示5～10年無病生存將不只進行L-T4替代治療，此時更應(yīng)關(guān)注未達標(biāo)患者的全身情況，評估是否繼續(xù)當(dāng)前治療。復(fù)發(fā)危險度分層基于了TSH抑制治療副反應(yīng)風(fēng)險分層，隨訪期中高?；颊撸瑧?yīng)個體化抑制TSH至接近達標(biāo)的最大可耐受程度，予以動態(tài)評估。動態(tài)監(jiān)測評估患者治療反應(yīng)，療效滿意，代表患者復(fù)發(fā)風(fēng)險從髙危降為低危，則TSH抑制目標(biāo)可放寬至正常范圍的低值;若生化療效甚至結(jié)構(gòu)性療效不佳，則意味患者仍有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險，需結(jié)合副作用風(fēng)險將TSH抑制到較低水平[11]。定期檢測相關(guān)指標(biāo)，危險分層在隨訪期重新評估后，將TSH抑制目標(biāo)適當(dāng)放寬，控制在接近達標(biāo)的最大可耐受程度。

正常情況Tg不釋放入血，僅在甲狀腺濾泡細胞和甲狀腺濾泡腔內(nèi)進行循環(huán)。當(dāng)發(fā)生癌變時溶酶體對其表面的甲狀腺素進行水解隨之釋放入血[12-13]。它是功能性甲狀腺組織或轉(zhuǎn)移灶存在的重要標(biāo)志物，對DTC預(yù)后判斷和監(jiān)測治療效果有重要意義[14]。Tg釋放入血后可作為抗原產(chǎn)生抗體TgAb，具有高度特異性[15]。TgAb的存在會降低通過化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清Tg的值，從而影響Tg監(jiān)測病情的準(zhǔn)確性[16]。因此強調(diào)在術(shù)后隨訪的過程中同時監(jiān)測Tg與TgAb。流行病學(xué)調(diào)查顯示，術(shù)后10年內(nèi)有15%～25%的患者會出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[17-18]。本研究中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中TgAb>115 U/mL者的比例均高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組（P<0.05），兩組Tg>1 ng/mL者的占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。DTC患者隨著TgAb>115 U/mL發(fā)生率的升高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加，但仍需除外由隨訪偏倚或TgAb值偏高使Tg值出現(xiàn)假陰性造成的影響。

綜上所述，不同術(shù)式、復(fù)發(fā)危險度影響隨訪管理期間L-T4劑量，Tg與TgAb呈正相關(guān)，且隨著Tg、TgAb的增高，復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加。關(guān)注上述因素可有效指導(dǎo)臨床DTC術(shù)后患者用藥及標(biāo)準(zhǔn)化隨訪與管理，從而改善病情，延緩進展，為患者帶來更多的福音。

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（收稿日期：2020-09-29） （本文編輯：田婧）