丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平在青少年雙相情感障礙治療中血藥濃度與效果分析

李優(yōu)明 張萍萍 鄒幸 喻露楊 黃常榮

【摘要】 目的：分析丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平在青少年雙相情感障礙治療中血藥濃度與效果。方法：選取2020年1-4月本院收治的雙相情感障礙的青少年患者35例，所有患者均給予丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療。治療15 d后檢測(cè)血藥濃度，并進(jìn)行劑量調(diào)整，治療30 d后，再次檢查血藥濃度。比較治療15、30 d后35例患者丙戊酸鈉與奧氮平的使用劑量與血藥濃度。比較治療15、30 d后的Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）與漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分。觀察35例患者的治療效果及藥物副反應(yīng)情況。結(jié)果：治療30 d后，丙戊酸鈉每天使用劑量與血藥濃度均高于治療15 d后（P<0.05）。治療15 d后奧氮平每天使用劑量與治療30 d后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療30 d后奧氮平血藥濃度高于治療15 d后（P<0.05）。治療15、30 d后，BRMS與HAMD評(píng)分均逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。35例患者治療總有效率為100%，治療副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)分為（1.23±0.06）分。結(jié)論：青少年雙相情感障礙治療時(shí)根據(jù)血藥濃度調(diào)整丙戊酸鈉與奧氮平劑量療效顯著，保證最小劑量即可達(dá)到有效血藥濃度，降低藥物副反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 青少年 雙相情感障礙 丙戊酸鈉 奧氮平 血藥濃度

[Abstract] Objective： To analyze the serum concentration and effect of Valproate combined with Olanzapine in the treatment of adolescents with bipolar disorder. Method： A total of 35 adolescent patients with bipolar disorder admitted to our hospital from January to April in 2020 were selected， all patients were treated with Valproate combined with Olanzapine. Serum concentration was detected and the dose was adjusted after 15 d of treatment， and serum concentration was detected again after 30 d of treatment. The dosage and serum concentration of Valproate and Olanzapine in 35 patients were compared after 15 and 30 d treatment. The Bech-Rafaelsen manic scale （BRMS） and Hamilton depression scale （HAMD） scores were compared after 15 and 30 d of treatment. The therapeutic effect and side effects of drugs were observed in 35 patients. Result： After 30 d of treatment， the daily dose and serum concentration of Valproate were higher than those after 15 d of treatment （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the daily dose of Olanzapine after 15 d and 30 d of treatment （P>0.05）， and the serum concentration of Olanzapine after 30 d of treatment was higher than that after 15 d of treatment （P<0.05）. After 15 and 30 d of treatment， the BRMS and HAMD scores decreased gradually， with statistical significance （P<0.05）. The total effective rate of 35 patients was 100%， and treatment side effects scale （TESS） score was （1.23±0.06） scores. Conclusion： In the treatment of adolescent bipolar disorder， adjusting the dosage of Valproate and Olanzapine according to the serum concentration has significant curative effect， ensuring the minimum dose can reach the effective serum concentration and reduce the drug side effects.

[Key words] Adolescent Bipolar disorder Valproate Olanzapine Serum concentration

First-authors address： Ganzhou Third Peoples Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.06.028

雙相情感障礙（BD）是臨床常見心境障礙類型，與遺傳、應(yīng)激因素或環(huán)境之間的交互作用相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)有一半青少年BD患者發(fā)病于青少年，BD的早期發(fā)病可能增加患者焦慮癥及藥物濫用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，引起自殺或暴力行為，同時(shí)可導(dǎo)致注意力不集中、人際沖突等問題[1-2]。丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療BD可在短期內(nèi)控制癥狀，改善患者認(rèn)知功能。但丙戊酸鈉用量存在個(gè)體化差異性，其不良反應(yīng)較多，安全范圍窄，尤其是青少年用藥需嚴(yán)格進(jìn)行定量，若過量使用，面臨風(fēng)險(xiǎn)比成人較大[3-4]。因此，本研究對(duì)青少年BD患者用藥過程中的血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)，從而為擬定最佳的個(gè)體化給藥方案提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1-4月在贛州市第三人民醫(yī)院兒童心理精神門診及住院診斷為雙相情感障礙的青少年患者35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ICD-10中雙相情感障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];入組前4周未接受抗精神藥物治療;血常規(guī)、肝功能、心電圖等檢查無異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并全身其他嚴(yán)重疾病;無確切聯(lián)系地址及聯(lián)系方式。其中男21例，女14例;年齡12～17歲，平均（14.25±1.24）歲;每次病程9～16 d，平均（10.78±1.22）d;發(fā)作次數(shù)1～2次，平均（1.52±0.32）次。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 35例患者均給予丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療。丙戊酸鈉（生產(chǎn)廠家：湖南湘中制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H43020874，規(guī)格：0.2 g）起始劑量為15 mg/kg，2～3次/d;奧氮平（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010799，規(guī)格：10 mg）起始劑量為0.1 mg/kg，1～2次/d。服藥期間密切觀察臨床效果和不良反應(yīng)，服藥15 d后測(cè)定患者血藥濃度，觀察是否在有效藥物濃度下限，如未達(dá)到有效濃度則加劑量（丙戊酸鈉增加20 mg/kg、奧氮平增加0.2 mg/kg），如超過下限則減少藥物劑量。根據(jù)血藥濃度結(jié)果調(diào)整診療方案后治療15 d再監(jiān)測(cè)血藥濃度，直到血藥濃度平穩(wěn)及患者病情好轉(zhuǎn)，用藥期間需定期進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)。若出現(xiàn)嚴(yán)重興奮沖動(dòng)，給予地西泮（生產(chǎn)廠家：上海信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021151，規(guī)格：2.5 mg）治療，40～200 μg/kg，3次/d。嚴(yán)重失眠者可給予小劑量苯二氮類藥物。丙戊酸鈉有效血藥濃度為50～100 μg/mL，危急值上限為120 μg/mL;奧氮平有效血藥濃度為20～80 ng/mL，危急值上限為150 ng/mL。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較治療15、30 d后丙戊酸鈉與奧氮平每天使用劑量及血藥濃度。于治療15、30 d后采用FCG2701全自動(dòng)二維液相色譜耦合儀檢測(cè)丙戊酸鈉與奧氮平血藥濃度。（2）比較治療15、30 d 35例患者采用Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）與漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分。BRMS評(píng)定躁狂嚴(yán)重程度，包括言語、動(dòng)作、言語/喧鬧程度、意念飄忽、情緒、敵意/破話行為、接觸、自我評(píng)價(jià)、睡眠、性興趣、工作等11項(xiàng)，采用Liket4級(jí)評(píng)分法（0～4分）計(jì)分，評(píng)分范圍0～44分，分值越高，躁狂程度越嚴(yán)重[5]。HAMD評(píng)定抑郁情況，包括抑郁情緒、有罪感、入睡困難、自殺、早醒、睡眠不深、遲緩、激越、工作和興趣、軀體性焦慮、精神焦慮、全身癥狀、胃腸道癥狀、性癥狀、體重減輕、疑病自知力17項(xiàng)，其中10項(xiàng)采用Liket5級(jí)評(píng)分法（0～5分）計(jì)分，7項(xiàng)采用Liket3級(jí)評(píng)分法（0～2分）計(jì)分，評(píng)分范圍0～54分，分值越高，抑郁程度越嚴(yán)重[6]。（3）治療效果。若BRMS減分率≥50%為顯效;BRMS減分率為30%～49%為有效;BRMS減分率<30%為無效?？傆行?顯效+有效。（4）藥物副作用。采用治療副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定，0～4分，其中4分表示嚴(yán)重，3分為中度，2分為輕度，1分為較輕，0分為無此癥狀[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 35例患者治療15、30 d后丙戊酸鈉與奧氮平每天使用劑量及血藥濃度 35例患者丙戊酸鈉每天使用劑量為576.94～634.68 mg/d，血藥濃度為78.22～92.31 μg/mL，均在有效血藥濃度范圍;奧氮平每天使用劑量為4.74～5.47 mg/d，血藥濃度為21.23～32.27 ng/mL，均在有效血藥濃度范圍。治療30 d后，丙戊酸鈉每天使用劑量與血藥濃度均高于治療15 d后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療15 d后奧氮平每天使用劑量與治療30 d后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療30 d后奧氮平血藥濃度高于治療15 d后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 35例患者治療15、30 d后BRMS與HAMD評(píng)分比較 治療15、30 d后，BRMS與HAMD評(píng)分均逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 治療效果 35例患者中，28例為顯效（80.00%），7例為有效（20.00%），治療總有效率為100%。

2.4 藥物副作用 35例患者TESS評(píng)分為（1.23±0.06）分。

3 討論

雙相情感障礙是一種既符合躁狂或輕度躁狂發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙，一般呈發(fā)作性病程，躁狂和抑郁反復(fù)循環(huán)、交替出現(xiàn)或混合存在。雙相情感障礙臨床表現(xiàn)復(fù)雜，躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作或混合存在使臨床表現(xiàn)各不同，持續(xù)發(fā)展發(fā)作頻率越快，病情也更加復(fù)雜，對(duì)日常生活及社會(huì)功能均產(chǎn)生不良影響[8-9]。由于雙相情感障礙是一種循環(huán)方式反復(fù)發(fā)作的慢性疾病，臨床治療的目標(biāo)是及時(shí)緩解急性期癥狀，堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，以防止復(fù)發(fā)，同時(shí)最大限度恢復(fù)患者功能，減少亞臨床癥狀與藥物副作用，減輕疾病對(duì)患者的影響[10]。

藥物是治療雙相情感障礙主要方法，因該病臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，臨床多建議采取藥物聯(lián)合治療方案，以更好地改善患者臨床癥狀。丙戊酸鈉是治療癲癇的常用藥物，屬于心境穩(wěn)定劑，主要應(yīng)用與狂躁癥或雙相情感障礙引起的狂躁發(fā)作，可抑制γ-氨基丁酸（GABA）代謝酶，提升腦內(nèi)GABA水平，抑制興奮性神經(jīng)傳遞，降低大腦活動(dòng)，從而促進(jìn)近期有躁狂或輕躁狂者放松，有效緩解患者情緒，維持心境穩(wěn)定，并提高其睡眠質(zhì)量，不會(huì)引起轉(zhuǎn)相，且可有效預(yù)防躁狂或抑郁復(fù)發(fā)[11-12]。奧氮平是一種新的非典型神經(jīng)安定藥，能與多巴胺受體、5-HT受體和膽堿能受體結(jié)合，并拮抗其作用，進(jìn)而緩解相關(guān)精神癥狀，適用于精神分裂及其他嚴(yán)重陽性癥狀（如妄想、幻覺、敵意、猜疑等），奧氮平已被批準(zhǔn)用于雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作的治療[13]。丁玲等[14]研究已證實(shí)，雙相情感障礙采用丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療顯著，可有效控制癥狀，短時(shí)間內(nèi)可獲得良好效果。兒童由于在整個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育過程中，各臟器和身體機(jī)能不斷成熟完善，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄及所患疾病與成人不盡相同，因此不可將兒童看作“成人的縮影”[15-16]。兒童血漿蛋白（特別是白蛋白）濃度較低，與藥物結(jié)合能力相對(duì)較弱，導(dǎo)致血漿中游離藥物濃度增高;兒童肝臟代謝藥物的速度是成人的兩倍，可縮短藥物半衰期[17-18]。因此，青少年雙相情感障礙用藥時(shí)需充分考慮藥物的治療效果及可能出現(xiàn)的副作用，一般從最小劑量開始用藥，根據(jù)檢測(cè)的血濃度進(jìn)行藥物調(diào)整，從而獲得最佳療效[19-20]。本研究中，35例患者治療總有效率為100%，表明青少年雙相情感障礙治療時(shí)根據(jù)血藥濃度調(diào)整丙戊酸鈉、奧氮平劑量療效顯著。根據(jù)其檢測(cè)的血藥濃度發(fā)現(xiàn)，治療15、30 d后，丙戊酸鈉與奧氮平的血藥濃度維持在有效濃度范圍內(nèi)。治療30 d后，丙戊酸鈉每天使用劑量與血藥濃度均高于治療15 d后（P<0.05）;治療15 d后奧氮平每天使用劑量與治療30 d后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而治療30 d后奧氮平血藥濃度高于治療15 d后（P<0.05）;治療15、30 d后，BRMS與HAMD評(píng)分均逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;TESS評(píng)分為（1.23±0.06）分。表明根據(jù)治療過程中血藥濃度適度調(diào)整藥物劑量，可在增加血藥濃度、確保療效的基礎(chǔ)上給予最小藥物用量，從而有效控制藥物副作用，提高治療安全性。

綜上所述，青少年雙相情感障礙治療時(shí)根據(jù)血藥濃度調(diào)整丙戊酸鈉與奧氮平劑量療效顯著，保證最小劑量即可達(dá)到有效血藥濃度，降低藥物副反應(yīng)。

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（收稿日期：2020-06-19） （本文編輯：田婧）