卡巴拉汀聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺治療阿爾茨海默病的臨床研究

王羨強(qiáng) 李揚(yáng)揚(yáng)

【摘要】 目的：探討卡巴拉汀聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺治療阿爾茨海默病的臨床效果。方法：采用隨機(jī)數(shù)字表法將2018年2月-2020年3月本院收治的100例阿爾茨海默病患者分為對(duì)照組50例與觀察組50例，對(duì)照組采用卡巴拉汀治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺治療。比較兩組治療效果，觀察兩組治療前后阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知量表（ADAS-cog）、日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）、簡(jiǎn)易智力狀況檢查量表（MMSE）評(píng)分，并分析兩組治療前后血清谷胱甘肽過(guò)氧化酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）等相關(guān)氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療總有效率為88.00%，顯著高于對(duì)照組的70.00%（P<0.05）。兩組治療后ADAS-cog、ADL評(píng)分均顯著低于治療前（P<0.05），MMSE評(píng)分顯著高于治療前（P<0.05）;觀察組治療后ADAS-cog、ADL評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），MMSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療后血清GSH-Px、SOD水平均顯著高于治療前（P<0.05），MDA水平顯著低于治療前（P<0.05）;觀察組治療后血清GSH-Px、SOD水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），MDA水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：卡巴拉汀聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺可提高阿爾茨海默病的治療效果，改善患者認(rèn)知功能和日常生活能力，提高機(jī)體抗氧化能力，且安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默病 卡巴拉汀 醒腦開(kāi)竅針刺 氧化應(yīng)激

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of Rivastigmine combined with Xingnao Kaiqiao acupuncture in the treatment of Alzheimers disease （AD）. Method： A total of 100 patients with AD admitted to our hospital from February 2018 to March 2020 were divided into the control group （n=50） and the observation group （n=50） according to the table of random numbers. The control group was treated with Rivastigmine and the observation group was treated with Xingnao Kaiqiao acupuncture on the basis of the control group. The therapeutic effects of two groups were compared， and the scores of Alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale （ADAS-cog）， activity of daily living scale （ADL）， mini-mental state examination scale （MMSE） before and after treatment were observed， and the indexes of oxidative stress such as glutathione peroxidase （GSH-Px）， superoxide dismutase （SOD） and malondialdehyde （MDA） of two groups before and after treatment were analyzed. The adverse reactions of two groups were compared. Result： The total effective rate of the observation group was 88.00%， it was significantly higher than 70.00% of the control group （P<0.05）. The scores of ADAS-cog and ADL in two groups after treatment were significantly lower than those of before treatment （P<0.05）， and the scores of MMSE were significantly higher than those of before treatment （P<0.05）. The scores of ADAS-cog and ADL in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group （P<0.05）， and the score of MMSE was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. The levels of GSH-Px and SOD in two groups after treatment were significantly higher than those of before treatment （P<0.05）， and the levels of MDA were significantly lower than those of before treatment （P<0.05）. The levels of GSH-Px and SOD in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group （P<0.05）， and the level of MDA was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： Rivastigmine combined with Xingnao Kaiqiao acupuncture can improve the therapeutic effect of AD， improve the cognitive function and daily life ability of patients， improve the antioxidant capacity of the body， and have high safety.

[Key words] Alzheimers disease Rivastigmine Xingnao Kaiqiao acupuncture Oxidative stress

First-authors address： Taishan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Taishan 529200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.06.021

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）為常見(jiàn)的老年性疾病之一，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性病變，臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知、記憶、語(yǔ)言、人格改變及行為障礙等。有研究指出，2019年美國(guó)約有580萬(wàn)AD患者，2017年美國(guó)因AD死亡的人口達(dá)12萬(wàn)[1]，而2018年我國(guó)AD患者約有1 200萬(wàn)，嚴(yán)重危害著人們的健康，給患者、照料者和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)及巨大的經(jīng)濟(jì)損失[2]?？ò屠。≧ivastigmine）等膽堿酯酶抑制劑為治療AD的一線藥物，主要通過(guò)增加突觸間隙乙酰膽堿含量進(jìn)而發(fā)揮治療作用，但其在改善患者認(rèn)知功能方面療效欠佳[3]。醒腦開(kāi)竅針刺為傳統(tǒng)中醫(yī)療法，具有健腦益智、活血化瘀的功效，常用于中風(fēng)后康復(fù)治療[4]。然而，國(guó)內(nèi)關(guān)于卡巴拉汀聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺治療AD的研究較少見(jiàn)報(bào)道，故本課題對(duì)此展開(kāi)探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月-2020年3月本院收治的100例AD患者作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組與對(duì)照組，各50例。納入標(biāo)準(zhǔn)（需同時(shí)符合以下條件）：符合AD的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn);癡呆的發(fā)生發(fā)展符合AD的特征;符合AD的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：表現(xiàn)為腎虛髓減證，主癥為倦怠思臥、腰膝酸軟、智能減退;次癥為思維遲鈍、表情呆板、腦轉(zhuǎn)耳鳴、善驚易恐、大小便失禁、面頰潮紅、步履沉重，陽(yáng)虛者脈沉細(xì)、舌淡苔薄，陰虛者脈細(xì)、舌紅苔少。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因?qū)е碌陌V呆;合并嚴(yán)重精神疾病;合并心、肺、肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性病變;顱內(nèi)腫瘤、癲癇、全身代謝性疾病、甲狀腺功能減退、血管性癡呆及其他原因引起的繼發(fā)性癡呆;對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏;近2周內(nèi)使用過(guò)其他相關(guān)藥物治療;伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)缺損和嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙等不能配合完成試驗(yàn)。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 給予重酒石酸卡巴拉汀膠囊（生產(chǎn)廠家：西班牙諾華制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20030255）口服，起始劑量為1.5 mg/次，2次/d，連續(xù)服用4周后，若患者對(duì)該劑量耐受良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)，可增加劑量至3.0 mg/次，2次/d。共持續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺治療[7]。取穴：人中、三陰交、內(nèi)關(guān)、風(fēng)池、完骨、金律、玉液、翳風(fēng)?；颊呷⊙雠P位，刺雙側(cè)內(nèi)關(guān)，直刺1.0～1.5寸，施捻轉(zhuǎn)、提插相結(jié)合手法，針刺1 min，使針感向上傳導(dǎo)。刺人中，向鼻中隔下斜刺0.5寸，用雀啄法，使患者流淚或眼球濕潤(rùn)為度。刺雙側(cè)三陰交，沿脛骨后緣進(jìn)針，針尖向后斜刺與皮膚呈45°角，施提插瀉法，至下肢抽動(dòng)3次為度。風(fēng)池、完骨向喉結(jié)方向震顫徐進(jìn)針2.0～2.5寸，行小幅度高頻率捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法，施術(shù)1 min。翳風(fēng)向喉結(jié)方向緩緩進(jìn)針2.5～3.0寸，手法同風(fēng)池。廉泉針刺向舌根部，進(jìn)針2.0～2.5寸，施提插瀉法1 min。金津、玉液點(diǎn)刺出血2～5 mL。患者行醒腦開(kāi)竅針刺1次/d，連續(xù)治療20 d為一療程。休息1周后，開(kāi)始下1個(gè)療程，共3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 兩組治療效果比較 參照文獻(xiàn)[8]，將療效分為顯效、有效和無(wú)效。顯效：主要臨床癥狀、體征明顯改善，定向力基本健全，神志清醒，可正確回答問(wèn)題，生活可自理，反應(yīng)靈敏，可從事一般社會(huì)活動(dòng);有效：相關(guān)癥狀、體征有所改善，回答問(wèn)題基本正確，反應(yīng)較遲鈍，存有部分智力和人格障礙;無(wú)效：主要臨床癥狀、體征無(wú)改善甚至惡化，生活不能自理，無(wú)法正確回答問(wèn)題?？傆行?顯效+有效。

1.3.2 兩組治療前后認(rèn)知相關(guān)評(píng)分比較 （1）采用阿爾茨海默病評(píng)定量表-認(rèn)知量表（Alzheimers disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-cog）評(píng)價(jià)認(rèn)知功能[9]，該量表包括記憶力、注意力、語(yǔ)言能力、推理能力、運(yùn)用能力和定向力等6項(xiàng)內(nèi)容，含結(jié)構(gòu)性練習(xí)、意向性練習(xí)、詞語(yǔ)回憶、定向力等12個(gè)條目，總分0～75分，分值越高表示認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重;（2）采用日常生活活動(dòng)能力評(píng)估量表（activities of daily living，ADL）評(píng)估患者生活能力[10]，該量表包括軀體生活自理量表和工具性日常生活能力量表兩大部分，共20個(gè)條目，分值范圍為20～80分，分值越高提示日常生活能力越差;（3）采用簡(jiǎn)易智力狀況檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)估患者智力狀態(tài)[11]，量表包括定向力、語(yǔ)言能力、記憶力、注意力與計(jì)算力等5項(xiàng)，分值范圍為0～30分，得分越高表明認(rèn)知水平越好。（4）比較兩組治療前后機(jī)體氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)。分別于治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血，以3 200 r/min離心5 min，取上清液保存于-20 ℃冰箱待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清谷胱甘肽過(guò)氧化酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)<5時(shí)取校正字2值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男27例，女23例;年齡62～81歲，平均（69.79±6.52）歲;病程2～8年，平均（5.54±2.25）年。對(duì)照組男26例，女24例;年齡63～82歲，平均（71.47±6.32）歲;病程3～8年，平均（5.39±2.03）年。兩組性別、年齡和病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 觀察組治療總有效率為88.00%，顯著高于對(duì)照組的70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.883，P=0.027），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后ADAS-cog、MMSE、ADL評(píng)分比較 兩組治療前ADAS-cog、MMSE、ADL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后ADAS-cog、ADL評(píng)分均顯著低于治療前（P<0.05），MMSE評(píng)分均顯著高于治療前（P<0.05）;觀察組治療后ADAS-cog、ADL評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），MMSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后血清GSH-Px、SOD水平均顯著高于治療前（P<0.05），MDA水平均顯著低于治療前（P<0.05）;觀察組治療后血清GSH-Px和SOD水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），MDA水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.122，P=0.727），見(jiàn)表4。

3 討論

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是造成老年性癡呆的首要病因，早期表現(xiàn)為記憶力減退、認(rèn)知障礙，隨著病情進(jìn)展，患者精神行為方面的改變加重，最終喪失日常生活能力[12]。AD目前主要采用膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀等）和興奮性氨基酸受體拮抗劑（美金剛）等西藥治療，但治療效果一般，且具有一定副作用。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為AD主要由腦及多臟腑受損引起，腎虛血瘀是其主要病機(jī)，治療應(yīng)以補(bǔ)腎益氣、祛邪扶正、活血化瘀為原則，而醒腦開(kāi)竅針刺對(duì)改善患者腦功能具有一定療效[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，且治療后ADAS-cog、ADL評(píng)分均顯著低于治療前及對(duì)照組治療后，MMSE評(píng)分顯著高于治療前及對(duì)照組治療后，提示卡巴拉汀聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺較單純應(yīng)用卡巴拉汀可顯著提升治療效果，改善患者認(rèn)知功能及日常生活能力?？ò屠樽饔糜谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)效丁酰膽堿酯酶及乙酰膽堿酯酶雙重高選擇性抑制劑[14]，通過(guò)抑制膽堿能神經(jīng)元對(duì)乙酰膽堿的降解從而促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，進(jìn)而改善AD患者膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知障礙[15]。AD在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中散見(jiàn)于“郁證”“呆病”“健忘”等證的描述中，“虛”“瘀”“痰”是其關(guān)鍵病因[16]。研究顯示，針灸治療通過(guò)刺激相應(yīng)穴位，激活大腦皮層海馬區(qū)、扣帶回、顳葉等與記憶、認(rèn)知相關(guān)的區(qū)域，從而增加該區(qū)域乙酰膽堿受體數(shù)量，提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，從而保護(hù)受損腦細(xì)胞[17];此外，醒腦開(kāi)竅針刺還可改善患者血液循環(huán)，增加大腦皮層血液灌注，改善血液高凝、高聚、高粘狀態(tài)，有效針對(duì)“瘀”這一關(guān)鍵病機(jī)進(jìn)行治療，同時(shí)還可以提高大腦對(duì)氧及葡萄糖利用率，增強(qiáng)大腦能量代謝[18]。

本研究中，觀察組治療后血清GSH-Px、SOD水平均顯著高于治療前及對(duì)照組治療后，MDA水平顯著低于治療前及對(duì)照組治療后，提示卡巴拉汀聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺提高AD的治療效果可能與其抗氧化作用有關(guān)。杜斯琪等[19]的研究也證明，針刺治療可顯著升高SOD、降低活性氧（reactive oxygen species，ROS），抑制大腦皮層氧化應(yīng)激水平，改善神經(jīng)元損傷和丟失。司英奎等[20]的研究指出，中醫(yī)針灸治療可通過(guò)減輕炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、減輕氧化應(yīng)激損傷、促進(jìn)血管再生、保護(hù)神經(jīng)元和抑制細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制，提高癡呆的治療效果。本研究中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，無(wú)明顯差異，說(shuō)明卡巴拉汀聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺的治療方法安全性較好。

綜上所述，卡巴拉汀聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺中西醫(yī)結(jié)合的方式，可顯著提高AD的治療效果，改善患者認(rèn)知功能，提高患者日常生活能力，改善機(jī)體氧化應(yīng)激水平，且安全性較好，值得臨床借鑒和推廣。

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（收稿日期：2020-07-07） （本文編輯：程旭然）