托里消毒散加減聯(lián)合莫匹羅星軟膏治療原發(fā)性肺癌?？颂婺嵯嚓P(guān)皮疹臨床研究

張豪健 張 紅

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)碩士研究生，湖南 長(zhǎng)沙 410004)

原發(fā)性肺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)雖然其在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率較巔峰時(shí)稍有下降，但在發(fā)展中國(guó)家其發(fā)病率與死亡率仍在逐年上升[1]。原發(fā)性肺癌的靶向治療發(fā)展迅速，特別是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)是目前臨床研究的熱點(diǎn)，如埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，已成為晚期患者出現(xiàn)相關(guān)基因靶點(diǎn)后治療的首選方案[2]。但長(zhǎng)期服用EGFR-TKIs類(lèi)藥物也會(huì)發(fā)生部分不良反應(yīng)，主要包括皮疹、腹瀉、甲溝炎等，其中又以皮疹最常見(jiàn)，嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)不僅給患者造成相當(dāng)程度的痛苦，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致靶向治療藥物的減量甚至療程中斷，影響治療效果和遠(yuǎn)期預(yù)后[3]。2018-09—2020-10，我們采用托里消毒散加減聯(lián)合莫匹羅星軟膏治療原發(fā)性肺癌?？颂婺嵯嚓P(guān)皮疹30例，并與采用安慰劑聯(lián)合莫西沙星軟膏治療30例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科原發(fā)性肺癌住院患者，基因檢測(cè)提示?？颂婺崦舾胁⒂璋？颂婺嶂委?周后出現(xiàn)皮疹[4]，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組30例，男18例，女12例；年齡35～71歲，平均(54±11)歲；癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)(MASCC)皮疹分級(jí)[5]：A級(jí)4例，B級(jí)7例，C級(jí)5例，D級(jí)5例，E級(jí)5例，F(xiàn)級(jí)3例。對(duì)照組30例，男19例，女11例；年齡38～72歲，平均(53±10)歲；MASCC皮疹分級(jí)：A級(jí)6例，B級(jí)5例，C級(jí)4例，D級(jí)6例，E級(jí)6例，F(xiàn)級(jí)3例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》中原發(fā)性肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)病理組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢查確診，基因檢測(cè)明確為埃克替尼敏感。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；服用埃克替尼治療1周后出現(xiàn)以顏面部及胸背部為主的對(duì)稱性、痤瘡性皮疹；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，卡氏(KPS)功能狀態(tài)評(píng)分>60分；患者知情同意并自愿參加本研究，簽署知情同意書(shū)，經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他原因引起的皮疹者；繼發(fā)性肺癌者；合并有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者；對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者；正在接受放化療或免疫治療者；因腦轉(zhuǎn)移或其他原因出現(xiàn)智力及精神障礙者。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 給予托里消毒散加減聯(lián)合莫匹羅星軟膏治療。托里消毒散加減藥物組成：黨參15 g，黃芪30 g，當(dāng)歸15 g，金銀花15 g，炙甘草6 g，川芎15 g，白芍15 g，炒白術(shù)15 g，茯苓30 g，白芷15 g，皂角刺15 g。若皮疹周?chē)橛袧兂鲅?，?dāng)辨其寒熱虛實(shí)，肝熱出血者加梔子、牡丹皮；心虛不能生血者合四物湯；脾虛不能統(tǒng)血者合歸脾湯。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。莫匹羅星軟膏(中美天津史克制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930064)外用，以完全覆蓋皮疹部位為準(zhǔn)，每日2次，早、晚各1次，30 min后清潔軟膏。

1.3.2 對(duì)照組 予安慰劑聯(lián)合莫匹羅星軟膏治療。安慰劑通過(guò)純凈水加食用色素、調(diào)味劑等使顏色及藥味與治療組湯劑接近。安慰劑及莫匹羅星軟膏使用方法、劑量、頻次均同治療組。

1.3.3 療程 2組均治療7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 比較2組治療前后MASCC皮疹分級(jí)變化情況，由輕到重共分為A、B、C、D、E、F 6個(gè)等級(jí)[5]。比較2組治療前后生活質(zhì)量變化情況，采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)量表(DLQI)[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越差。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：皮疹完全消退；有效：MASCC皮疹分級(jí)降低2級(jí)或以上；好轉(zhuǎn)：MASCC皮疹分級(jí)降低1級(jí)；無(wú)效：MASCC皮疹分級(jí)無(wú)變化或皮膚不良反應(yīng)范圍擴(kuò)大[5]?？傆行?(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后MASCC皮疹分級(jí)變化情況比較 見(jiàn)表2。

表2數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，2組治療后MASCC皮疹分級(jí)情況與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均減輕。治療組治療后MASCC皮疹分級(jí)情況與對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組治療后MASCC皮疹分級(jí)情況輕于對(duì)照組。

表2 2組治療前后MASCC皮疹分級(jí)變化情況比較 例

2.3 2組治療前后DLQI評(píng)分變化比較 治療組30例，治療前DLQI評(píng)分為(13.93±3.83)分，治療后為(3.26±2.27)分；對(duì)照組30例，治療前DLQI評(píng)分為(14.02±4.28)分，治療后為(5.80±3.54)分。2組治療后DLQI評(píng)分與本組治療前比較均降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

目前對(duì)于原發(fā)性肺癌的治療仍以手術(shù)為主，并配合放化療治療，但原發(fā)性肺癌的發(fā)生、進(jìn)展具有隱匿性，使得多數(shù)患者在病情發(fā)現(xiàn)時(shí)就已進(jìn)入中晚期，手術(shù)治療雖然遠(yuǎn)期預(yù)后較好，但其適用范圍小，僅對(duì)早期未出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的患者適用，而放化療均存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且近年來(lái)其治療效果也未見(jiàn)明顯提高[8]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，EGFR-TKIs類(lèi)藥物的靶向治療已成為基因檢測(cè)敏感原發(fā)性肺癌患者一線治療的最佳選擇，對(duì)其所引起的不良反應(yīng)發(fā)生情況回顧性分析發(fā)現(xiàn)，最多發(fā)的不良反應(yīng)為皮膚損害，包括瘙癢、痤瘡樣皮疹、脫發(fā)等，其中痤瘡樣皮疹發(fā)生率約為46.4%，最常出現(xiàn)的部位是顏面部及胸背部，其次是四肢，最快用藥3 d后即可發(fā)生皮疹[9-10]。相關(guān)藥理研究認(rèn)為，EGFR-TKIs類(lèi)藥物所引起的皮疹，主要是由于濾泡以及濾泡間細(xì)胞表皮生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路受到干擾所導(dǎo)致[11]。?？颂婺崾俏覈?guó)首個(gè)擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKIs類(lèi)藥物，在臨床試驗(yàn)中已證實(shí)其不僅與厄洛替尼、吉非替尼等有著相近的療效，且不良反應(yīng)的發(fā)生較少或至少持平[12-14]。目前臨床對(duì)埃克替尼相關(guān)皮疹尚無(wú)特效療法，通過(guò)口服或局部應(yīng)用抗菌藥物、激素類(lèi)藥物等進(jìn)行預(yù)防處理可取得一定效果，但通過(guò)激素控制皮疹的副作用同樣顯著，包括代謝紊亂、酸堿失衡、肝腎功能損害、誘發(fā)或加重應(yīng)激性潰瘍等，停藥后也易發(fā)生反復(fù)，故多采用莫西沙星等抗菌藥物治療，以控制并緩解皮疹癥狀[15]。

埃克替尼相關(guān)皮疹應(yīng)歸屬于中醫(yī)藥毒范疇，并認(rèn)為藥毒的發(fā)生主要是由原發(fā)性肺癌患者稟賦不耐，或久病體虛，內(nèi)中藥毒，毒入營(yíng)血化熱，或與風(fēng)邪、濕邪相結(jié)，又肺主皮毛，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，泛溢肌膚則發(fā)皮疹，肌膚不榮而見(jiàn)皮膚瘙癢，重者可內(nèi)傳臟腑[16-17]。患者久病體虛或素體肺氣虧虛，使正氣不能驅(qū)邪外出，致皮疹遷延難愈。故治宜益氣扶正，清熱解毒，透疹止癢。托里消毒散是以補(bǔ)托法治療外科瘡瘍的著名方劑，臨床主要用于正氣已虛，不能托毒外出者，其最早記載于宋·陳文中《陳氏小兒病源痘疹方論》中，后多有演變，不拘其方幾經(jīng)化裁，但其內(nèi)含的托里消瘡的思想并沒(méi)有變化[18]。我們所用托里消毒散加減方中黨參、黃芪、炒白術(shù)健脾益氣，補(bǔ)虛扶正,托毒生??；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；金銀花清熱解毒透疹；白芍養(yǎng)血益陰；川芎活血化瘀；茯苓健脾和胃，寧心安神；白芷燥濕止癢解表；皂角刺消腫托毒；炙甘草清熱解毒，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏健脾益氣、扶正祛邪、解毒透疹的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，托里消毒散可通過(guò)上調(diào)創(chuàng)面肉芽組織中血管生成素受體2(Tie-2)及血管生成素1(Ang-1)水平表達(dá),下調(diào)血管生成素2(Ang-2)水平表達(dá)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[19]。

MASCC為臨床評(píng)價(jià)皮疹嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)量表，DLQI評(píng)分皮膚病患者生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)量表，均是臨床常用的療效觀察指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療組治療后MASCC分級(jí)情況明顯輕于對(duì)照組(P<0.05)，DLQI評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。提示托里消毒散加減聯(lián)合莫匹羅星軟膏治療?？颂婺嵯嚓P(guān)皮疹療效確切，可明顯減輕皮疹的癥狀，促進(jìn)皮疹消退，提高生活質(zhì)量，進(jìn)而可以提高患者治療依從性，為順利完成?？颂婺岬陌邢蛑委焺?chuàng)造了條件。