基于logistic回歸分析探究非小細胞肺癌骨髓抑制的危險因素及預測方法

吳曉文，黃銀梅，邱潮鋒

肺癌是我國目前死亡率最高的惡性腫瘤，其中男性死亡率居惡性腫瘤第一位，女性死亡率僅次于乳腺癌。根據(jù)組織類型不同，肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中80%以上為NSCLC，也是目前全球范圍內致死率最高的惡性腫瘤。美國SEER數(shù)據(jù)庫顯示，57%的肺癌病人在首診時已經(jīng)發(fā)生了遠處轉移，80%的病人確診時已失去了手術機會。對于無法手術治療的NSCLC病人，化療是改善病人生活質量，延長生存期的主要治療手段?；煱橛休^多副作用，其中最主要的不良反應為骨髓抑制作用，嚴重的骨髓抑制作用會導致治療中斷，甚至發(fā)生嚴重感染、休克、死亡等。因此，確定骨髓抑制的風險因素具有重要意義，本研究旨在通過探討NSCLC病人化療發(fā)生骨髓抑制的風險因素，建立預測模型，有望根據(jù)個體差異進行有效干預，減少臨床并發(fā)癥，降低治療費用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年9月至2019年12月在汕頭市潮陽區(qū)大峰醫(yī)院住院治療的120例NSCLC病人為研究對象，根據(jù)美國國立癌癥研究院通用不良事件標準對病人化療后的骨髓抑制狀態(tài)進行分級，多次住院的病人以其最重的一次為準，以Ⅱ級及以上的病人定為觀察組（52例），Ⅰ級及以下的病人定為對照組（68例）。納入標準：（1）所有病人符合NSCLC相關診斷標準，均經(jīng)影像學檢查、病理穿刺活檢或術后病理證實確診為NSCLC；（2）年齡＜80歲；（3）病例資料完整；（4）在我院進行抗腫瘤藥物化療；（5）首次治療前未發(fā)生骨髓抑制，未接受Gcsf、促血小板生成素、促紅細胞生成素等干預治療；（6）化療前KPS評分≥70分；（7）病人或近親屬對本研究知情同意，簽署知情同意意見書。排除標準：（1）嚴重心、肝、腎功能障礙；（2）不能耐受化療；（3）病例資料不完整；（4）年齡＞80歲；（5）術后經(jīng)病理證實為肺部良性病變；（6）術前或/和術后進行了血小板、白蛋白輸注；（7）接受放射治療病人。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法 使用Excel 2010收集整理兩組一般資料和治療情況，包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、腫瘤臨床分期（TNM分期）、是否發(fā)生骨轉移、吸煙史（＞20年）、治療前白細胞是否降低（白細胞計數(shù)＜4.0×10）、白蛋白水平低下（＜40 g/L）、具體化療方案，包括順鉑+吉西他濱（GP）方案，順鉑/卡鉑+紫杉醇（TP）方案，順鉑/卡鉑+多西他賽（DP）方案，順鉑/卡鉑+培美曲塞（AP）方案（化療藥物劑量均依據(jù)病人體表面積計算，合并肝、腎功能異常病人以及腎功能及肝功能情況適量降低劑量）、曾接受化療次數(shù)。采用logistic回歸分析分析NSCLC病人發(fā)生骨髓抑制的危險因素并建立預測模型，根據(jù)回歸系數(shù)進行賦值，根據(jù)上述納排標準重新納入100例病人采用該模型判定其預測價值。

1.3 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析。觀測資料均為計數(shù)資料，以例數(shù)及百分比表示，采用χ檢驗比較組間差異。對一般資料和治療情況中兩組差異有統(tǒng)計學意義的指標進行多因素logistic回歸分析，并建立回歸模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線判斷回歸模型的預測價值。當P＜0.05，表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料和治療情況比較 觀察組和對照組年齡、體質量指數(shù)（BMI）、腫瘤臨床分期、是否發(fā)生骨髓/骨轉移、治療前白細胞是否降低、輕度白蛋白水平低下（30～40 g/L）、曾接受化療次數(shù)、3周內是否進行了放療比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組性別、吸煙史、化療方案、曾接受放療次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 多因素回歸分析

2.2.1 回歸設計 建立非條件logistic回歸模型，以本研究資料為樣本，以是否發(fā)生Ⅱ級以上的骨髓抑制為因變量狀況為應變量，賦值1=是，0=否。以前述單因素分析（表1）中P＜0.10的指標/因素為自變量。初選了年齡，BMI等7個指標作為自變量。此外，化療方案也進行綜合考量后納入為自變量（其綜合考量見后述）。各變量賦值見表2?；貧w過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α=0.10，α=0.05。

2.2.2 回歸結果 共有年齡、發(fā)生骨髓/骨轉移、治療前白細胞降低、輕度白蛋白水平低下、化療方案等5個指標/變量被保留入回歸方程（P＜0.05）。其中，化療方案中的GP或AP方案，對減少發(fā)生Ⅱ級以上的骨髓抑制有好的影響（OR＜1），其它各變量及TP化療方案，均為不利/危險影響因素（OR＞1）。

logistic回歸模型：logit（P）=0.486+1.213X1+1.781X2+0.611X3+0.682X4-0.246X5，其中自變量：X1為年齡（≥60歲），X2為發(fā)生骨髓/骨轉移，X3為治療前白細胞數(shù)＜4.0×109，X4為TP化療方案，X5為GP或AP化療方案。

2.2.3 對化療方案的綜合考量 單因素分析結果，發(fā)現(xiàn)：從整體看，各種化療方案在兩組的占比無顯著性差異。但TP方案卻在觀察組中占有明顯高的比例，GP和AP方案則反為明顯低的比例，這可能會對發(fā)生Ⅱ級以上的骨髓抑制有影響作用。故進一步整合化療方案為：其它方案，TP法，GP或AP方案，而后納入回歸。對應的賦值見表2。

表1 非小細胞癌120例一般資料和治療情況比較/例（%）

2.3 LOG模型的預測價值 采用ROC曲線法探討上述logistic回歸模型的預測價值，其ROC曲線下面積 為0.812，標 準 誤0.028，95%CI：0.758～0.867。見圖1。

根據(jù)前述納排標準重新納入100例在我院治療的NSCLC病人，以發(fā)生Ⅱ級及以上的骨髓抑制為陽性樣本。經(jīng)比較，該模型預測的敏感度為92.68%，特異度83.05%，經(jīng)Kappa檢驗具有較高的一致性（Kappa系數(shù)為0.806）。100例病人的骨髓抑制發(fā)生實際情況和上述logistic回歸模型預測情況見表4。

表2 回歸變量賦值表

3 討論

NSCLC是除小細胞肺癌外所有的肺癌類型的總稱，NSCLC的治療目前仍然是世界難題，大多數(shù)病人在確診時已經(jīng)處于晚期，其臨床治療一般根據(jù)病人的病理類型、身體機能以及分子遺傳學特征進行綜合治療，目前化療是其最主要的治療措施，化療藥物中又以鉑類藥物為主，鉑類藥物與其它新型化療藥物聯(lián)合治療是KPS評分較高的晚期NSCLC病人的標準治療方案，能有效改善病人的臨床癥狀，提高無進展生存率和遠期生存率。但是，化療藥物在阻止癌細胞增殖的同時也會損害正常組織細胞，特別是人體的造血系統(tǒng)，骨髓抑制是化療最嚴重的不良反應，會導致粒細胞下降，發(fā)熱、出血、感染甚至死亡。有研究表明Ⅳ度骨髓抑制相關的治療死亡率最高能夠達到12%。

化療藥物選擇性差，在殺傷癌細胞的同時，會直接損傷造血干細胞和骨髓基質細胞。過去曾認為化療方案是導致骨髓抑制的決定性因素，但是臨床實踐發(fā)現(xiàn)有30%～50%的病人在使用了高劑量的化療藥物治療后仍未發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制，但是2%～10%的病人在接受常規(guī)劑量的化療后卻仍然出現(xiàn)嚴重粒細胞下降?？梢姡煼桨覆皇菍е鹿撬枰种频奈ㄒ灰蛩?，在化療前對病人的可能發(fā)生化療后骨髓抑制的風險因素分析有助于為病人制定個體化的治療方案，對于高風險病人及時給予GMcsf、促血小板生成素、重組人白細胞介素等干預預防治療，有助于化療順利進行，提高病人的生活質量。王林等比較了乳腺癌病人TAC方案和CAF化療方案，發(fā)現(xiàn)TAC方案發(fā)生重度骨髓抑制的比率顯著更高。蔡瑞娜等發(fā)現(xiàn)肝癌病人使用GP方案更容易導致嚴重骨髓抑制。本研究對Ⅱ級及以上NSCLC病人（觀察組）和I級及以下NSCLC病人（對照組）進行單因素研究發(fā)現(xiàn)，兩組在化療方案整體比較差異無統(tǒng)計學意義，但具體的化療方案卻有不同的表現(xiàn)。（本研究對象使用的方案僅限于含順鉑在內的一線標準化療方案）。

表3 logistic回歸分析結果

表4 logistic回歸模型的預測情況/例

圖1 logistic回歸預測模型的ROC曲線圖

本研究通過對兩組病人的一般資料和治療情況進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)兩組在年齡、BMI、腫瘤臨床分期、是否發(fā)生骨髓/骨轉移、治療前白細胞是否降低、曾接受化療次數(shù)、3周內是否進行了放療上差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），在性別、吸煙史、化療方案、曾接受放療次數(shù)上差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。進一步對差異有統(tǒng)計學意義的單因素進行非條件多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、發(fā)生骨髓/骨轉移、治療前白細胞降低、輕度白蛋白水平低下、化療方案等5個指標/變量被保留入回歸方程（P＜0.05）。其中，化療方案中的GP或AP方案，對減少發(fā)生Ⅱ級以上的骨髓抑制有好的影響（OR＜1），其它各變量及TP化療方案，均為不利/危險影響因素（OR＞1）說明隨著年齡增加、骨髓/骨轉移、白細胞降低、白蛋白水平降低、3周內放療會增加骨髓抑制的風險。認為機體隨著年齡增長，人體骨髓造血機能衰退，生理機能衰退，免疫力下降，因而風險增大。而化療前白細胞降低則說明這類NSCLC病人在化療前其粒細胞造血功能本身已經(jīng)比較低下，因而在進一步化療后，其耐受性降低，這也可能與化療前3周內進行過放療或者是化療前已發(fā)生骨轉移有關。肺癌骨轉移發(fā)生率約為40%～50%，NSCLC骨轉移主要影響中軸骨中紅骨髓集中部位，骨轉移會影響病人的造血功能，化療前已發(fā)生骨轉移的病人伴有更大的骨髓抑制風險。白蛋白是血漿中含量最多的蛋白，是機體重要的營養(yǎng)指標，臨床研究認為機體的營養(yǎng)狀態(tài)與病人的耐受能力、不良反應密切相關。李曉兵觀察了用多西他賽聯(lián)合順鉑化療的195例NSCLC病人的不良反應，發(fā)現(xiàn)化療前輕度白蛋白下降病人Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少的發(fā)生率顯著升高，認為輕度白蛋白低下病人更可能出現(xiàn)明顯骨髓抑制。

最后，本研究基于所得的logistic回歸模型進行預測價值分析（ROC分析），其ROC曲線下面積為0.812，具有較高的應用價值。經(jīng)重新納入100例NSCLC病人進行預測，其敏感度為92.68%，特異度83.05%，Kappa系數(shù)為0.806，具有很高的一致性。

當然，本研究的對象僅限于來我院就診的病人，尚還需要進一步進行前瞻性研究，選擇新的一批病人資料來驗證該模型的一致性，這將是筆者的下一步工作。