微小RNA對阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性保護(hù)作用的研究進(jìn)展

邢策，白鋒，余靜，孫守剛

阿霉素（DOX）誘導(dǎo)的心臟毒性是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，由轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體損傷、心肌細(xì)胞凋亡和自噬失調(diào)共同參與，microRNA（miRNA）在心血管疾病領(lǐng)域中的研究增加，并且趨于成熟。諸多研究結(jié)果表明miRNA參與并調(diào)節(jié)了DOX心臟毒性的病理生理過程。因此，本文對miRNA在DOX心臟毒性中的作用及機(jī)制做一綜述。

1 miRNA和DOX心臟毒性

1.1 miRNA作用及其機(jī)制

microRNA（miRNA）是一種內(nèi)源性的非編碼小分子RNA，長度約為20-24個(gè)核苷酸，在細(xì)胞的分化、代謝和凋亡中都發(fā)揮重要的調(diào)控作用。miRNA通過與靶基因mRNA 3′-非翻譯區(qū)結(jié)合，誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（miRISC）降解或抑制靶基因蛋白翻譯，從而負(fù)性調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄后水平。miRNA負(fù)性調(diào)控靶基因的表達(dá)有2種機(jī)制，取決于miRNA與靶mRNA 3′-非翻譯區(qū)互補(bǔ)的程度。若完全或近乎完全互補(bǔ)可誘發(fā)RNA干擾，mRNA被降解；而多數(shù)miRNA與靶mRNA并不完全互補(bǔ)，只起到封閉靶mRNA的作用，即抑制翻譯過程。miRNA不需要完美的靶標(biāo)識別互補(bǔ)性，因此單個(gè)miRNA負(fù)責(zé)多個(gè)mRNA的調(diào)控。盡管miRNA對每個(gè)單獨(dú)的mRNA靶標(biāo)產(chǎn)生輕微影響，但是組合效應(yīng)是顯著的，并且產(chǎn)生可測量的表型結(jié)果。最近的研究表明在DOX治療后心臟中大量miRNA發(fā)生改變，許多miRNA的改變與其他疾病重疊，諸多研究結(jié)果表明DOX治療后特異性心臟miRNA可能參與并調(diào)節(jié)了DOX心臟毒性的發(fā)生、進(jìn)展過程及病理形成過程，有望指導(dǎo)疾病的預(yù)測，診斷和治療。

1.2 DOX誘導(dǎo)的心臟毒性

DOX屬于蒽環(huán)類藥物，用于治療多種癌癥，例如實(shí)體瘤，淋巴瘤和乳腺癌。但是DOX誘導(dǎo)的心臟毒性嚴(yán)重限制其使用，這使很多患者不能接受規(guī)范劑量的治療，甚至需要停藥。如何在不影響其抗腫瘤作用的前提下，抑制或減弱其心臟毒性成為研究者努力的方向，DOX誘導(dǎo)心臟毒性的分子機(jī)制尚未得到很好的闡明，普遍認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，如轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控、氧化應(yīng)激損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體損傷、心肌細(xì)胞凋亡和自噬失調(diào)等。這些因素之間相互聯(lián)系、互為因果，形成惡性網(wǎng)絡(luò)，共同促進(jìn)心臟毒性的發(fā)展。

2 miRNA調(diào)控DOX心臟毒性的機(jī)制

2.1 DOX心臟毒性模型miRNA表達(dá)譜的改變

有研究對DOX處理小鼠血漿及組織提取RNA進(jìn)行芯片分析，血漿中有表達(dá)差異的miRNA共11個(gè)，其中上調(diào)的7個(gè)，包括miR-32-5p、miR-34a-5p、miR-34b-3p、miR-34c-5p、miR-133a-3p、miR-301b-3p、miR-499-5p，下調(diào)的4個(gè)，包括miR-93-5p、miR-140-3p、miR-431-5p、miR-451a，心臟組織中有表達(dá)差異的miRNA7個(gè)，miR-34a-5p在心房上調(diào)而心室下調(diào)，miR-451a在心房和心室中均下調(diào)，miR-128-3p和miR-190a-5p僅在心房中上調(diào)，miR-484a僅在心房中下調(diào)，miR-146a-5p和-351在心室中均被下調(diào)，研究表明miR-34a-5p、miR-133a-3p、miR-499-5p與氧化還原誘導(dǎo)的心臟毒性有關(guān)，miR-133a-3p和miR-499-5p心臟重塑有關(guān)，DOX處理后miR-93-5p減少可能導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生和進(jìn)展，miR-140-3p血漿水平的升高與冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生有關(guān)，但僅在早期階段，miR-128與心肌梗死后纖維化和心功能障礙有關(guān)，miR-190下調(diào)與腹主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的心臟肥大有關(guān)，這表明miRNA也可能在氧化還原引發(fā)的心臟重塑中發(fā)揮作用。

2.2 miRNA與轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控

轉(zhuǎn)錄因子可通過調(diào)控細(xì)胞因子及相關(guān)信號通路參與DOX心臟毒性過程，轉(zhuǎn)錄因子上游靶基因可能作為DOX心臟毒性的預(yù)測性分子標(biāo)志物。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptorsγ，PPARγ）是一類核轉(zhuǎn)錄因子，屬于Ⅱ型核受體超家族成員，能被脂肪酸樣化合物過氧化物酶體增殖劑激活，激活后可調(diào)控多種核內(nèi)靶基因的表達(dá)，PPARγ在細(xì)胞代謝、心肌細(xì)胞形成和心臟發(fā)育中也起著至關(guān)重要的作用，Pakravan等人研究發(fā)現(xiàn)miR-130a抑制PPARγ的表達(dá)，PPARγ對DOX心臟毒性具有保護(hù)作用，特異性激活PPARγ通過上調(diào)Bcl-2抑制HO誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡，抑制miR-130a能夠通過增加PPARγ表達(dá)來減弱DOX心臟毒性。

GATA結(jié)合蛋白鋅指轉(zhuǎn)錄因子家族中均含有鋅指結(jié)構(gòu)，GATA4作為一種重要的心臟相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)多個(gè)心臟基因的表達(dá)，包括抗凋亡基因Bcl-2，DOX心臟毒性與GATA4的降低密切相關(guān)，Tony等人研究發(fā)現(xiàn)DOX通過上調(diào)miR-208a表達(dá)促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，而沉默miR-208a可減輕DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡并改善心功能，miR-208a是靶向GATA4的心臟特異性miRNA，抑制miR-208a能夠通過上調(diào)GATA4表達(dá)來減輕DOX心臟毒性。轉(zhuǎn)錄因子GATA6也屬于GATA家族的一員，目前的研究已經(jīng)證實(shí)GATA6在人類心臟分化發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用，Alonso等研究發(fā)現(xiàn)DOX在心肌細(xì)胞中觸發(fā)miR-30家族下調(diào)，過表達(dá)miR-30對DOX心臟毒性具有保護(hù)作用，GATA-6介導(dǎo)了DOX誘導(dǎo)的miR-30下調(diào)，GATA6是一種在心臟中高度表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，在心臟發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，DOX誘導(dǎo)的GATA6上調(diào)抑制了miR-30轉(zhuǎn)錄，在GATA6沉默時(shí)miR-30上調(diào)。

2.3 miRNA與氧化應(yīng)激損傷

miR-34家族成員參與細(xì)胞周期、衰老、凋亡、分化以及心臟對應(yīng)激的反應(yīng)，miR-34a通常被認(rèn)為介導(dǎo)了心肌細(xì)胞的損傷，miR-34a也是急性心肌梗死后HF發(fā)作的血漿生物標(biāo)志物。近期研究發(fā)現(xiàn)miR-34a-5p通過Sirt1/p66shc途徑介導(dǎo)了DOX對心肌細(xì)胞的促凋亡作用，沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）是miR-34a-5p的靶基因，Sirt1是NAD依賴的脫乙酰基酶，介導(dǎo)PGC-1α，F(xiàn)OXO3，p53和NF-κB等靶基因的脫乙?；瑢€粒體功能，細(xì)胞凋亡和組織炎癥具有重要的影響，p66Shc是細(xì)胞內(nèi)氧化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)，通過增加ROS濃度來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡，p66shc通過增加脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡，miR-34a-5p參與了DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，并且它也是DOX心臟毒性的潛在生物標(biāo)志物，DOX誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中miR-34a-5p的上調(diào)是由NF-κB/P53信號通路激活引起的，在H9C2細(xì)胞中過表達(dá)Sirt1，可抑制miR-34a-5p的表達(dá)，miR-34a-5p、Sirt1和p53之間的負(fù)反饋環(huán)支持了這一結(jié)果。

miRNA-22是一種心臟和骨骼肌富集的miR‐NA，在氧化應(yīng)激引起的心臟損傷中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，作用于下游靶基因Sirt1，可下調(diào)Sirt1的表達(dá)，miRNA-22/Sirt1途徑在調(diào)節(jié)DOX心臟毒性中發(fā)揮重要作用，miR-22作用于靶基因Sirt1的3'-非翻譯區(qū)，可導(dǎo)致Sirt1的下調(diào)，存在或不存在DOX的情況下，抑制miR-22可增加Sirt1蛋白和mRNA水平，并引起超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）等細(xì)胞保護(hù)酶活性的上調(diào)和NADPH氧化酶（NOX）等細(xì)胞損傷酶活性的下調(diào)，特異性抑制miR-22通過上調(diào)Sirt1來介導(dǎo)對氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用。

miR-140-5p通過靶向核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）和沉默信息調(diào)節(jié)因子2（SIRT2）促進(jìn)心肌氧化應(yīng)激，在DOX誘導(dǎo)的心臟毒性中起著重要作用，表現(xiàn)為體內(nèi)ROS、MDA水平增高和SOD、GSH、GSH-Px水平降低，miR-140-5p顯著降低Nrf2和SIRT2的表達(dá)水平，然后影響I型血紅素氧化酶（HO-1）、醌氧化還原酶（NQO1）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（Gst）、谷氨酸半胱氨酸連接酶（GCLM）、Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Keap1）和叉頭框蛋白O3a（FOXO3a）的表達(dá)水平，從而增加DOX引起的心肌氧化損傷，Nrf2和SIRT2是miR-140-5p的下游靶基因，miR-140-5p影響Nrf2和Sirt2信號通路，過表達(dá)miR-140-5p明顯降低了Nrf2、Sirt2的蛋白水平，加重了DOX在心肌細(xì)胞中誘導(dǎo)的氧化損傷。miR-140-5p/Nrf2和miR-140-5p/SIRT2可能被認(rèn)為是治療DOX誘導(dǎo)的心臟毒性的新靶點(diǎn)。

miR-200a可 以 靶 向Keap1mRNA，促 進(jìn)Ke‐ap1mRNA的降解，Keap1是Nrf2泛素化和降解的支架蛋白，在應(yīng)對氧化應(yīng)激時(shí)，Nrf2從Keap1中釋放，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，調(diào)節(jié)抗氧化和解毒基因的表達(dá)，Keap1mRNA的降解可導(dǎo)致Nrf2活化，Hu等人研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-200a減弱DOX誘導(dǎo)的小鼠心肌氧化應(yīng)激損傷，miR-200a轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中，Ke‐ap1mRNA水平顯著降低，過表達(dá)miR-200a顯著增加了Nrf2蛋白的表達(dá)，miR-200a/Nrf2途徑介導(dǎo)了DOX心臟毒性是。另外miR-200a是一種腫瘤抑制劑，表明以miR-200a開發(fā)藥物治療可能不會損害DOX的腫瘤療效。

miR-375在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，在心衰的人和小鼠心臟表達(dá)增加，抑制心肌miR-375可降低缺血性心臟病的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)心肌細(xì)胞存活，在大鼠高血壓模型中，抑制miR-375-3p通過促進(jìn)乳酸脫氫酶B的表達(dá)減少AngⅡ誘導(dǎo)的大鼠心肌肥大，Zhang等人研究發(fā)現(xiàn)抑制miR-375可降低DOX心臟毒性小鼠模型的氧化損傷，抑制miR-375具有抗氧化損傷的保護(hù)作用，該作用在體內(nèi)和體外被AKT抑制劑消除，抑制miR-375通過靶向PDK1激活A(yù)KT信號通路，抑制miR-375通過激活PDK1/AKT信號通路減少DOX誘導(dǎo)的心臟氧化損傷。

2.4 miRNA與線粒體損傷

近期一項(xiàng)研究闡述了miR-23a/PGC-1α信號通路在DOX誘導(dǎo)線粒體損傷中的作用及其機(jī)制，DOX引起大鼠心臟細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能損傷，使心肌細(xì)胞線粒體膜電位（MMP）去極化和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開放增加，DOX通過破壞電子呼吸鏈降低心肌ATP含量，下調(diào)過氧化物酶體前增殖物激活受體α（PPARα）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（PGC-1α），線粒體是DOX心肌細(xì)胞毒性的主要靶細(xì)胞器。DOX誘導(dǎo)線粒體過度分裂，其特征是通過上調(diào)線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白-1（Drp1）和/或下調(diào)線粒體融合蛋白-2（Mfn2）來促進(jìn)心肌細(xì)胞線粒體依賴性凋亡，PGC-1α參與協(xié)調(diào)能量代謝并調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)，PGC-1α在DOX誘導(dǎo)的心肌病中受到抑制，DOX通過抑制PGC-1α/Drp1途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，miR-23a促進(jìn)了這一過程，從而激活線粒體依賴性凋亡，相反抑制miR-23a可恢復(fù)PGC-1α的表達(dá)，這一作用可通過抑制Drp1來減少DOX誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，維持線粒體穩(wěn)態(tài)。

Caspase富集功能域凋亡抑制因子（ARC）是心臟具有的天然抗凋亡因子，ARC是有絲分裂后細(xì)胞的內(nèi)源性凋亡抑制劑，可以拮抗內(nèi)源性和外源性凋亡信號通路，ARC在維持心臟生理方面起著重要作用，病理?xiàng)l件下ARC被下調(diào)，在許多心臟疾病的發(fā)生中起著重要作用，如心臟肥大、心力衰竭和心臟梗死。Wang等研究發(fā)現(xiàn)ARC是DOX心臟毒性的關(guān)鍵靶點(diǎn)，ARC能夠抑制DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞線粒體分裂和凋亡，線粒體分裂需要線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1（Drp1）的活性，ARC可以防止Drp1在線粒體中的積累，ARC可抑制DOX誘導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞線粒體分裂和凋亡，miR-532-3p靶向ARC調(diào)控DOX心臟毒性過程中線粒體分裂和凋亡，miR-532-3p抑制ARC的表達(dá)介導(dǎo)DOX引起心臟毒性，miR-532-3P/ARC成為保護(hù)DOX心臟毒性，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能重要途徑。

Jing等人研究發(fā)現(xiàn)miR-29b（miR-29家族的一個(gè)成員）是細(xì)胞凋亡線粒體途徑的重要調(diào)節(jié)因子，Bax是激活心肌細(xì)胞凋亡和DOX心臟毒性線粒體途徑的關(guān)鍵基因，miR-29b通過抑制線粒體依賴性途徑減輕DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，研究證實(shí)Bax是miR-29b的下游靶基因，miR-29b作用于靶基因Bax 3'-非翻譯區(qū)，抑制miR-29b明顯增強(qiáng)了DOX誘導(dǎo)的線粒體膜電位（MMP）去極化，MMP的去極化誘導(dǎo)細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)，并隨后導(dǎo)致cas‐pase級聯(lián)活化。

生理?xiàng)l件下miR-499-5p在心臟中高水平表達(dá)，抑制β-肌球蛋白重鏈的表達(dá)，從而增強(qiáng)心肌氧代謝耐受性，miR-499-5p通過保護(hù)心肌細(xì)胞免受應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而發(fā)揮心臟保護(hù)作用，miR-499-5p通過靶向CnAα和CnAβ抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶介導(dǎo)的線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1（Drpl）的去磷酸化，從而減少Drp1線粒體聚集，減輕Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1α（CDKN1a）又稱為p21，參與了心肌損傷的病理過程，有研究發(fā)現(xiàn)miR-499-5p抑制DOX誘導(dǎo)的線粒體過度分裂，p21是miR-499-5p下游靶基因，miR-499-5p通過靶向p21減弱DOX誘導(dǎo)的線粒體分裂及凋亡。

2.5 miRNA與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

miRNA在調(diào)節(jié)DOX誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑中起到重要作用，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）途徑介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡是一種新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是跨膜蛋白及分泌蛋白合成所在的細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正確折疊蛋白質(zhì)功能異常，可能致誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)異常聚集及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性蛋白分泌增加，并且識別錯(cuò)誤折疊蛋白，并通過蛋白酶體將其降解，上述一系列反應(yīng)過程即ERS，網(wǎng)腔鈣結(jié)合蛋白（calu‐menin）是一種位于哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)內(nèi)屬于CREC家族具有多個(gè)EF-hand結(jié)構(gòu)的鈣離子（Ca）結(jié)合蛋白，calumenin在減輕新生大鼠心肌細(xì)胞ERS中起著重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)ERS介導(dǎo)了DOX心臟毒性大鼠心肌細(xì)胞凋亡，calumenin對DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用，DOX處理H9C2心肌細(xì)胞中calumenin的下調(diào)可能與miR‐NA378/378*有關(guān)。磷酸肌酸鈉是一種高效能量物質(zhì)，可為心肌細(xì)胞提供能量，磷酸肌酸鈉抑制心肌細(xì)胞通透性，保護(hù)線粒體減少細(xì)胞凋亡，磷酸肌酸鈉對阿霉素所致心臟毒性的保護(hù)機(jī)制與calumen‐in蛋白、miRNA378/378*的ESR有關(guān)，磷酸肌酸鈉通過減少ERS啟動(dòng)的心肌細(xì)胞凋亡來減輕DOX所致的心臟毒性。

2.6 miRNA與自噬

自噬是一種維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要的代謝過程，通過溶酶體降解長壽命蛋白及無功能的細(xì)胞器，從而為細(xì)胞代謝提供原料，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的存活。DOX可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞自噬長期激活，是DOX心臟毒性的機(jī)制之一，DOX可引起肌原纖維損傷和心肌萎縮，miR-212/132家族有促心肌肥大作用，Gupta等研究發(fā)現(xiàn)miR-212/132簇促心肌肥大作用可抑制DOX心臟毒性的心肌萎縮作用，miR-212/132簇抑制心肌細(xì)胞自噬，DOX處理大鼠心肌細(xì)胞自噬底物p62的水平下調(diào)，表明自噬激活，過表達(dá)miR-212/132抑制自噬，能夠減少DOX所致p62的下降，過表達(dá)miR-212/132簇能夠抑制DOX心臟毒性。Fitm2是miR-212/132下游靶基因，miR-212/132/Fitm2通路可以作為治療DOX心臟病，F(xiàn)itm2心臟中廣泛表達(dá)，在脂肪組織中表達(dá)最高，F(xiàn)itm2定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與脂滴積累，過表達(dá)Fitm2能夠顯著抑制miR-132和miR-212的促進(jìn)肥大表型。

有研究發(fā)現(xiàn)miR-30e能夠抑制DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬和凋亡，miR-30e是Beclin-1的調(diào)節(jié)因子，Beclin-1是一種與Bcl-2相互作用的功能蛋白，被認(rèn)為是自噬的介質(zhì)，ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2）是一種在細(xì)胞外表面具有催化結(jié)構(gòu)域的I型膜蛋白，具有代謝一系列血管活性肽底物的能力。ACE2可抑制DOX心臟毒性，顯著改善左室收縮功能，上調(diào)MIR-30e的表達(dá)，抑制Beclin-1表達(dá)和LC3-Ⅱ/Ⅰ比值。miR-30e通過抑制3'-非翻譯區(qū)活性來調(diào)節(jié)Be‐clin-1的表達(dá)，過表達(dá)miR-30e導(dǎo)致Beclin-1下調(diào)，抑制DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，沉默miR-30e誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡被ACE2過度表達(dá)所阻斷，ACE2通過抑制miR-30e/Beclin-1信號通路介導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬減輕DOX心臟毒性。

3 展望

特異性miRNA作為DOX心臟毒性重要調(diào)節(jié)因子，為臨床研究提供新前景。最近研究顯示血液循環(huán)miRNAs譜可以反映出DOX對心臟組織的影響，傳統(tǒng)的心肌損傷標(biāo)志物如肌酸激酶（CKMB）、肌紅蛋白、肌鈣蛋白，靈敏性較低，特異性不高，不能及時(shí)診斷，因此開發(fā)新的標(biāo)記物對彌補(bǔ)這些不足至關(guān)重要。還有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA也會被分泌到細(xì)胞間隙中并發(fā)揮功能，大量細(xì)胞外miRNAs為以分泌分子的形式，如凋亡小體，外泌體，細(xì)胞膜微粒，存在于健康人和病人的血液中，因此miRNAs具有成為診斷DOX心臟毒性的潛能，但是關(guān)于miRNA的生物學(xué)，如分泌機(jī)制，細(xì)胞外miRNAs生物學(xué)特性目前仍不清楚，而且需要大量的標(biāo)本來驗(yàn)證miRNAs作為DOX心臟毒性診斷和預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記物的可靠性。miRNA藥物也可以作為治療DOX心臟毒性重要工具，miRNA藥物的開發(fā)都是基于抑制基因表達(dá)的反義機(jī)制，包括miRNA模擬物和antagomirs（miRNA抑制物），這可能為新的預(yù)測、診斷、治療策略鋪平道路，以更好治療DOX誘導(dǎo)的心臟毒性。