西格列汀對(duì)糖尿病病人心臟舒張功能和心肌纖維化的影響

奚寧寧，周莉，喬松，盧昌繪，于彥偉

相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示，我國現(xiàn)有糖尿病病人超過7 000萬，發(fā)病率高達(dá)9.0%，雖多數(shù)為老年病人，但是不乏年輕人，且已有年輕化的趨勢。2型糖尿病病人較為多見。目前，臨床對(duì)2型糖尿病治療缺乏特效治療方案，只能有效控制血糖。藥物是治療糖尿病的常見方法，臨床上通過長期口服降糖藥或者注射胰島素以維持血糖水平的穩(wěn)定，延緩并發(fā)癥的發(fā)生。糖尿病病人常出現(xiàn)左室功能不全，引起心臟功能惡化，具體發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能與細(xì)胞、分子以及結(jié)構(gòu)的異常相關(guān)。研究顯示，西格列汀能抑制血糖水平，有效控制血糖。同時(shí)，西格列汀能緩解病人左室舒張功能不全以及心肌僵硬。但相關(guān)的系統(tǒng)臨床報(bào)道較少，因此，本研究分析西格列汀對(duì)糖尿病病人的左室舒張功能與心肌纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2018年3月在黑龍江省康復(fù)醫(yī)院就診的糖尿病病人84例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各42例。對(duì)照組中，男24例，女18例，年齡（56.3±3.8）歲，年齡范圍為44～65歲，其中21例伴有高血壓，22例有飲酒史，18例有吸煙史。觀察組中，男25例，女17例，年齡（56.4±3.9）歲，年齡范圍為43～66歲，其中22例伴有高血壓，24例有飲酒史，17例有吸煙史。兩組性別（χ=0.521，P=0.584）、年齡（t=0.258，P=0.696）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病人確診為2型糖尿病；年齡范圍在40～70歲；病人對(duì)本研究知情，且自愿參與簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡在40歲以下或70歲以上；對(duì)西格列汀藥物過敏；伴有嚴(yán)重腎功能障礙；伴有惡性腫瘤；伴有活動(dòng)性肝病或者血清轉(zhuǎn)氨酶超過正常值3倍；病人或家屬拒絕參與此次研究。觀察組采取西格列汀治療，對(duì)照組采取非西格列汀治療。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 超聲心動(dòng)圖檢測左室心功能 對(duì)本研究所入選者均行床旁超聲心動(dòng)圖及心電圖檢查，其中，心電圖檢查采用12導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖，檢查時(shí)指導(dǎo)入選者采取仰臥位，并處于靜息狀態(tài)，使入選者胸部充分暴露后常規(guī)放置導(dǎo)聯(lián)電極，采用R12通道系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)心電記錄儀對(duì)入選者進(jìn)行多體位心電變化連續(xù)監(jiān)測。超聲心動(dòng)圖檢查采用心臟彩色多普勒超聲檢查，檢查儀器為飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀（CX-50），探頭頻率1～5 MHz。將儀器推至床旁，檢查時(shí)，入選者根據(jù)檢查需要取仰臥位或者左側(cè)臥位，囑入選者平靜呼吸。通過掃查左室長軸、心尖四腔觀、心室短軸觀、大動(dòng)脈短軸觀，了解不同切面的心臟形態(tài)。分別測量病人在治療前與治療后1個(gè)月進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，使用超聲脈沖多普勒進(jìn)行檢測，檢測指標(biāo)有：左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室前后徑（LVD）、左心房前后徑（LAD）、左心室舒張期后壁厚度（LVPW）、左心室重量指數(shù)（LVMI）、舒張?jiān)缙谧笮氖页溆逅俾逝c心房收縮期左心室充盈峰速率比值（E/A）。

1.3 血液指標(biāo)檢測 兩組病人均接受門診隨訪，隨訪期1年，無病人失訪，隨訪率100%。檢測治療前與治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）組織金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1），B型腦鈉肽（BNP）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）。所有血樣在清晨空腹采集，F(xiàn)BG、BNP使用實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)酶聯(lián)免疫法檢測，TIMP-1、Gal-3使用ELASA法檢測。使用離子層析法檢測HbA1c。采取空腹靜脈血，分離血清后使用熒光光計(jì)度檢測AGEs的含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.00分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以x±s表示，多組間的比較采用方差分析，采用F檢驗(yàn)；兩組間的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ檢驗(yàn)，對(duì)于理論頻數(shù)小于5的計(jì)數(shù)資料的比較，采用校正χ檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血液指標(biāo)比較 兩組治療后FBG、HbA1c、BNP、TIMP-1、Gal-3等指標(biāo)明顯優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后BNP、TIMP-1、Gal-3指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后心臟舒張功能比較 觀察組治療后LAD、LVD、LVPW、LVMI指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，LVEF、E/A指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率14.29%，低于對(duì)照組的42.86%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=8.400，P=0.000）。見表3。

3 討論

糖尿病在臨床上具有較高的發(fā)病率，數(shù)據(jù)顯示，截至目前，全球已經(jīng)有超過4億人診斷為糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年，糖尿病病人將超過5.5億人。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，糖尿病已經(jīng)成為女性第五大致死原因，在男性的致死原因中排列第七。糖尿病是一種以血糖持續(xù)升高為基本特征的臨床代謝綜合征。胰島素分泌紊亂或生物作用障礙，導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)一步誘發(fā)機(jī)體脂肪、蛋白質(zhì)、水、糖等物質(zhì)紊亂，損害人體心腦血管和腎臟。隨著糖尿病病人病程的延長，病人體內(nèi)β細(xì)胞功能逐漸減弱，胰島素分泌水平逐漸下降，會(huì)有降糖藥物無法控制血糖的情況出現(xiàn)，這時(shí)需要完全采用胰島素替代治療或配合其他降糖藥物同時(shí)治療，以便防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

表1 糖尿病84例治療前后血液指標(biāo)比較/x±s

表3 糖尿病84例治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例（%）

并發(fā)癥方面，糖尿病心肌病是糖尿病中常見的并發(fā)癥。糖尿病心肌病主要發(fā)病機(jī)制與心肌纖維化、心肌細(xì)胞代謝紊亂、鈣轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷等相關(guān)。心臟舒張功能不全也與糖尿病心肌病密切相關(guān)。糖尿病心肌病是嚴(yán)重威脅糖尿病病人健康的疾病之一，如何治療是臨床一直研究的重點(diǎn)。在生理?xiàng)l件下，機(jī)體中的多種氨基酸、蛋白質(zhì)分子與葡萄糖、果糖等發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生薛夫堿，結(jié)構(gòu)比較不穩(wěn)定，內(nèi)部分子會(huì)重新排列，生成較穩(wěn)定的阿馬多里產(chǎn)物，這些反應(yīng)均為可逆反應(yīng)，會(huì)生成早期糖基化產(chǎn)物。然后糖基化產(chǎn)物會(huì)初選脫水、氧化反應(yīng)，生成高活性的羰基化合物，與蛋白質(zhì)自由氨基凝聚，變?yōu)椴豢赡娣磻?yīng)，稱為AGEs。糖尿病會(huì)讓AGEs加速沉積，AGEs在心臟舒張功能不全中的病理中具有關(guān)鍵的作用。研究表明，心臟舒張功能不全與血漿AGEs明顯相關(guān)，動(dòng)物研究顯示，AGEs沉積會(huì)誘導(dǎo)心臟纖維化，從而導(dǎo)致心臟舒張功能不全。AGEs導(dǎo)致心臟舒張功能不全的主要機(jī)制為：直接將蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等結(jié)構(gòu)改變，與葡萄糖、氨基等結(jié)合生成薛夫堿，然后形成阿馬多里產(chǎn)物，之后轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚贼驶衔?，結(jié)合其他膠原氨基，讓膠原蛋白分子相互關(guān)聯(lián)，從而讓膠原蛋白失去彈性，降低心肌順應(yīng)性，使舒張功能受限。

Gal-3屬于一類糖粘合蛋白家族，在正常機(jī)體中的多種組織中表達(dá)，Gal-3和細(xì)胞外基質(zhì)代謝相關(guān)，因此可能與心室重構(gòu)相關(guān)。有研究顯示，在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰病人中，Gal-3與心室重構(gòu)和死亡具有明顯相關(guān)性，Gal-3因此被認(rèn)為是心衰的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。也有研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶在細(xì)胞外基質(zhì)中起到關(guān)鍵的促進(jìn)作用，基質(zhì)金屬蛋白酶的異常會(huì)引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積，TIMP-1對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶具有抑制其活性的效果，TIMP-1通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，從而對(duì)血脂代謝起到調(diào)節(jié)作用。

西格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，能有效的保護(hù)內(nèi)源性腸降血糖素，同時(shí)增強(qiáng)其效果對(duì)血糖更好的控制，抑制腸降血糖素降解，從而增強(qiáng)促胰島素釋放肽與胰高血糖素樣肽-1的功能，增強(qiáng)胰島素釋放并降低循環(huán)中以高血糖素水平。另外，西格列汀通過抑制二肽基肽酶-4的活性，減少胰高血糖素樣肽-1的分解，提高胰高血糖素樣肽-1的濃度，間接促進(jìn)胰島素的分泌，從而有效穩(wěn)定病人的餐后血糖水平。同時(shí)，胰高血糖素樣肽-1水平的升高還可有效抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，抑制肝臟的糖異生，提高外周組織對(duì)葡萄糖的攝取能力，穩(wěn)定病人的血糖水平。本文研究了西格列汀對(duì)TIMP-1和Gal-3與心肌保護(hù)的作用，結(jié)果顯示，TIMP-1明顯增加，Gal-3顯著降低，說明了西格列汀能有效改善心肌纖維的進(jìn)展。另外，本研究中，西格列汀能緩解心臟舒張功能不全的進(jìn)展，但研究數(shù)據(jù)樣本較少，還需要進(jìn)行大量的樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)，確保西格列汀在治療糖尿病心肌病種的有效性與安全性。

表2 糖尿病84例治療前后心臟舒張功能比較/x±s