基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療不孕癥組方用藥規(guī)律分析

孫占東，劉嘉，曾慶琪

我國二孩政策的落地實(shí)施，促進(jìn)了國民生育意愿的增強(qiáng)，因而“排卵障礙”“輸卵管阻塞”等醫(yī)學(xué)生殖健康問題凸顯成為困擾家庭與社會(huì)的難題。不孕癥再次成為臨床醫(yī)學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)。中醫(yī)作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，自古就對(duì)不孕癥有著深入的研究與認(rèn)識(shí)，在治療不孕癥方面可謂內(nèi)容豐富、效果顯著。多部經(jīng)典中醫(yī)古籍，例如《黃帝內(nèi)經(jīng)》《諸病源候論》《千金要方》等就有提及“無子”“全不產(chǎn)”“斷緒”病癥，且中醫(yī)研究依據(jù)不孕癥的病因、病機(jī)、癥候逐步形成了辨證論治的思想。本研究應(yīng)用由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所開發(fā)的“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”，對(duì)中醫(yī)藥治療不孕癥方劑的組方用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，充分解析其中的藥物頻次、性味歸經(jīng)、核心藥對(duì)等規(guī)律，以期為不孕癥的預(yù)防和治療提供借鑒。同時(shí)，基于平臺(tái)的數(shù)據(jù)挖掘算法，可獲得新的中藥治療不孕癥處方，從而為臨床治療不孕癥的新藥發(fā)現(xiàn)提供參考。

1 材料與方法

1.1 方劑來源 方劑來源于《中醫(yī)方劑大辭典》、方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫（國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享服務(wù)平臺(tái)）、《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》（簡稱《中藥成方制劑》）。分別以“不孕”“無子”“斷續(xù)”“全不產(chǎn)”等關(guān)鍵詞對(duì)上述數(shù)據(jù)庫及典籍進(jìn)行檢索，獲得初始方劑檢索數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)收集截止點(diǎn)為2019年5月。

1.2 方劑篩選 對(duì)《中醫(yī)方劑大辭典》、方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫、《中藥成方制劑》檢索獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，在方劑主治功效中，應(yīng)明確提及至少一個(gè)檢索關(guān)鍵詞。對(duì)存在以下情況的方劑進(jìn)行排除：單味中藥或組成不完整；外用方劑；同一方劑在不同數(shù)據(jù)庫中重復(fù)，僅取其一；方劑中藥組成相同，名稱不同，僅取其一。

1.3 方法

1.3.1 分析軟件 利用由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)的“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”進(jìn)行中醫(yī)藥治療不孕癥的方劑數(shù)據(jù)挖掘。

1.3.2 處方的錄入與藥名規(guī)范 對(duì)方劑檢索結(jié)果按照篩選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格納入，將最終所得方劑錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）。同時(shí)，以2015年版《中國藥典》為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)不同地域、異名同藥的中藥，進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化預(yù)處理，統(tǒng)一為標(biāo)準(zhǔn)同一中藥名稱收錄，如“元芪”“黃耆”等統(tǒng)一為“黃芪”。由于中藥炮制后，功效有所差異，如“甘草”與“炙甘草”，從功用角度考量，對(duì)炮制過的中藥，不進(jìn)行名稱的統(tǒng)一，單獨(dú)列入數(shù)據(jù)庫。對(duì)于數(shù)據(jù)源方劑中包含的“一名多藥”中藥材，如描述為“芍藥”，未確定是“白芍”或是“赤芍”，需通過方劑的主治、藥物的功效、查閱相關(guān)資料以及專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，確定其真實(shí)用藥名稱錄入。數(shù)據(jù)的錄入由雙人完成，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，從而為數(shù)據(jù)挖掘提供可靠保障。

1.3.3 數(shù)據(jù)分析 基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），利用軟件中的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”“數(shù)據(jù)分析”模塊功能對(duì)錄入的方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘，挖掘內(nèi)容包括藥物頻次統(tǒng)計(jì)、性味歸經(jīng)、組方規(guī)律、新方分析等。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 嚴(yán)格依據(jù)方劑篩選與數(shù)據(jù)錄入條件，分別收錄《中醫(yī)方劑大辭典》265首、方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫13首、《中藥成方制劑》18首，共計(jì)296首中醫(yī)藥治療不孕癥方劑，包含347味中藥。對(duì)各味中藥在方劑中出現(xiàn)的頻次與頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，提取頻率大于20%的藥材以頻次從高到低進(jìn)行列出，見表1。

2.2 性味歸經(jīng)分析結(jié)果 在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)中，對(duì)不孕癥用藥的基本信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，包括四氣、五味、歸經(jīng)。通過表2可知，治療不孕癥的中藥材以溫性為主，占比超過50%；五味分布以甘、辛、苦為主。藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)以肝、脾、腎、心占多數(shù)，頻次超過1 300次，見表3。

表1 治療不孕癥方劑中頻率大于20%的中藥材

表2 治療不孕癥方劑四氣、五味分布

表3 治療不孕癥方劑歸經(jīng)分布

表4 治療不孕癥方劑的藥物組合模式（支持度≥20%）

表5 中醫(yī)藥治療不孕癥藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果（置信度≥90%）

2.3 組方規(guī)律分析結(jié)果 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)中的組方分析功能，對(duì)全部方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析，分析內(nèi)容包括藥物組合模式、藥物關(guān)聯(lián)系數(shù)、核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示及相似方劑分析。

2.3.1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 基于軟件的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)置為60，即提取在全部方劑中出現(xiàn)占比至少為20%的藥物組合；將置信度設(shè)置為0.9，即提取“-＞”左邊藥物出現(xiàn)時(shí)，“-＞”右邊藥物出現(xiàn)概率≥90%的藥物組合。藥物組合模式情況、藥物組合的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果如表4，表5所示。

2.3.2 核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示及相似方劑分析 在大于20%頻次出現(xiàn)的藥對(duì)中，共計(jì)包含9味常用中藥，分別為當(dāng)歸、川芎、熟地黃、茯苓、人參、白芍、甘草、香附、白術(shù)。將這9味中藥依據(jù)其關(guān)聯(lián)規(guī)則，進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，結(jié)果如圖1所示。同時(shí)，將這9味常用藥物作為組合與全部收錄的296首進(jìn)行相似分析，發(fā)現(xiàn)相似度超過60%的方劑5首，結(jié)果見表6。

2.4 基于熵聚類的核心組合分析與新處方分析應(yīng)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”數(shù)據(jù)分析模塊中的“新方分析”功能，以改進(jìn)的互信息法分析全部296首方劑，依據(jù)方劑數(shù)量及以往經(jīng)驗(yàn)將“相關(guān)度”設(shè)置為8、“懲罰度”設(shè)置為2，進(jìn)行聚類分析，得出16組藥物核心組合，見表7。在藥物核心組合的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過無監(jiān)督熵聚類，衍生出新的處方8首，見表8。

表6 中醫(yī)藥治療不孕癥常用藥物組合相似方劑分析結(jié)果

圖1 中醫(yī)藥治療不孕癥常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)示意圖

表7 用于不孕癥新方聚類的核心組合

表8 治療不孕癥候選新處方

3 討論

3.1 不孕癥的中醫(yī)認(rèn)識(shí) 不孕癥是一種婦科常見的疑難病種，依據(jù)有無孕育史，分為原發(fā)性不孕（全不產(chǎn)）和繼發(fā)性不孕（斷續(xù)），WHO已將其列為影響人類生活和健康的三大主要疾病之一。中醫(yī)學(xué)對(duì)不孕癥的研究源遠(yuǎn)流長，在病因、病機(jī)方面形成了獨(dú)特的見解。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，不孕癥由腎虛（精血乏源、沖任不足），肝郁（沖任不能相資），脾虛（血脈失暢、氣血不合），瘀滯（淤血阻滯沖任），痰濕（痰濕阻滯胞宮）等多因素導(dǎo)致，與先天稟賦、后天環(huán)境、個(gè)人情志緊密相關(guān)。與西醫(yī)的“下丘腦—垂體—卵巢軸”對(duì)女性生理功能的調(diào)控體系相對(duì)，中醫(yī)婦科名家羅元愷教授依據(jù)女子生殖生理過程更是提出了“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸觀點(diǎn)，認(rèn)為該生殖軸是女性生殖功能與性周期調(diào)節(jié)的核心。若腎氣虛衰，精血虧虛，天癸不足，沖任失調(diào)，氣滯血瘀，實(shí)邪阻胞，則生殖軸失調(diào)，易導(dǎo)致婦女不孕。

3.2 不孕癥方劑中藥名稱的規(guī)范化與標(biāo)準(zhǔn)化 對(duì)于不孕癥方劑中藥名稱的規(guī)范化與標(biāo)準(zhǔn)化，在本研究中涉及兩個(gè)問題，一是對(duì)于炮制品的區(qū)別，二是對(duì)于“一名多藥”真實(shí)用藥名稱的區(qū)別。中藥炮制是中醫(yī)用藥的特點(diǎn)之一，炮制后的中藥在性味、功效、趨向歸經(jīng)等方面都會(huì)發(fā)生變化，從而最大限度地發(fā)揮治療效果。本研究所收錄的不孕癥方劑中藥，對(duì)炮制品與生品作為不同中藥進(jìn)行錄入，可凸顯原始方劑的用藥特點(diǎn)。例如“甘草”與“炙甘草”，生甘草味甘偏涼，具有補(bǔ)脾益氣，緩急止痛等用途；炙甘草味甘偏溫，具有滋陰養(yǎng)血，益氣通陽等用途。張仲景《傷寒論》中最早對(duì)“炙甘草”進(jìn)行了記載，其后著作效仿使用，在《藥典》也將其作為兩種藥物收錄。在部分收錄的方劑中，對(duì)于真實(shí)用藥藥材描述并未準(zhǔn)確，存在“一名多藥”現(xiàn)象，例如在《攝生眾妙方》卷十一記載的“琥珀調(diào)經(jīng)丸”中，包含中藥“芍藥”，但未明確說明是“白芍”或是“赤芍”。而白芍具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗功效，用于血虛萎黃，月經(jīng)不調(diào)等；赤芍具有清熱涼血，散瘀止痛功效，用于熱人營血，肝郁脅痛等，兩者功效主治上存在差異。對(duì)于炮制品及真實(shí)用藥藥材的辨別，在本研究中主要依據(jù)方劑的功用及主治、查詢相關(guān)文獻(xiàn)資料、研究人員的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)盡可能確定，但仍存在無法辨識(shí)的問題。為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，確保挖掘出中醫(yī)藥治療不孕癥的用藥規(guī)律，對(duì)于無法辨識(shí)的藥材，依據(jù)原始方劑中的中藥名稱記錄。

3.3 不孕癥用藥藥物頻次，四氣、五味、歸經(jīng)分析通過本次數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果可知，中醫(yī)藥治療不孕癥使用頻次較高（前10位）的藥物有當(dāng)歸、川芎、熟地黃、白芍、茯苓、人參、甘草、香附、白術(shù)、牛膝。研究表明，當(dāng)歸、白芍、熟地黃屬補(bǔ)虛藥下屬分類的補(bǔ)血藥，功效以補(bǔ)血滋陰、益精填髓、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、行氣解郁為主；人參、甘草、白術(shù)屬補(bǔ)虛藥下屬分類的補(bǔ)氣藥，功效以復(fù)脈固脫、補(bǔ)脾益氣、健脾安胎為主；川芎、牛膝屬活血化瘀藥下屬分類的活血藥，功效以活血行氣，逐瘀通經(jīng)，引血下行為主?？梢钥闯?，中醫(yī)藥治療不孕癥以補(bǔ)血、補(bǔ)氣藥為主，其次為活血化瘀藥，并常輔以理氣、利水消腫類藥物。

用藥之四氣以溫為主，其次為平寒，極少用涼性，從側(cè)面反映出不孕癥的病因病機(jī)。溫性中藥多具有溫中、助陽、散寒等作用；平性中藥藥性調(diào)和、不顯寒熱，多為健脾和胃、調(diào)和陰陽之用；寒性中藥多具有清熱、涼血、瀉火等作用，能夠減輕或消除肝郁所化之火；不孕癥婦女常伴有腎陽不足，胞宮虛，因此涼性所用較少。用藥之五味，以甘、辛、苦之主。甘味具有補(bǔ)、緩、和的特性，能夠補(bǔ)益緩急、和中藥性，常用于氣血虛弱、脾胃不和等；辛味具有散、行的特性，能夠行氣、行血、化濕，常用于氣滯、淤血、濕阻等；苦味具有瀉、燥、堅(jiān)的特性，能夠清熱瀉火、燥熱祛濕，瀉火存陰，常用于寒濕、通瀉、降逆等。不孕癥的用藥歸經(jīng)，主要以肝、脾、腎為主。腎在“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸中起主導(dǎo)作用，且肝腎同源、脾腎互根，因此用藥常以疏肝益腎、補(bǔ)脾理氣為主，與不孕癥病因相符合。

3.4 不孕癥常用藥物組合，常用藥組與相似方劑分析 在中醫(yī)藥治療不孕癥的26個(gè)常用藥物組合中（支持度≥20%），當(dāng)歸-川芎藥對(duì)使用度最高，用藥頻度為124次，占比為41.89%，其為臨床中醫(yī)婦科用于養(yǎng)血補(bǔ)血遣藥組方常選藥味組合，具有活血化瘀、行氣開郁、調(diào)經(jīng)止痛的功效。當(dāng)歸-白芍使用次之，在張仲景撰著的《金匱要略》中，對(duì)當(dāng)歸、白芍之配伍藥效進(jìn)行了論述，其主要有滋陰養(yǎng)血、調(diào)補(bǔ)沖任，養(yǎng)血柔肝、溫經(jīng)祛瘀之功效。使用頻度第三的藥組為當(dāng)歸-熟地黃，當(dāng)歸補(bǔ)血和血、活血止痛，熟地黃益腎納氣、補(bǔ)血養(yǎng)肝。二藥伍用，滋陰補(bǔ)血，益腎填精之功益彰?，F(xiàn)代研究表明，當(dāng)歸-川芎藥對(duì)偏于活血，當(dāng)歸-白芍藥對(duì)偏于補(bǔ)血，當(dāng)歸-熟地黃藥對(duì)補(bǔ)血、活血作用均較強(qiáng)。而“當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃”這四味藥材，即為“四物湯”，正是中醫(yī)補(bǔ)血、養(yǎng)血的經(jīng)典方。常用藥物組合分析從用藥組合角度驗(yàn)證了不孕癥的發(fā)病關(guān)鍵，為臨床辨治不孕癥的經(jīng)驗(yàn)用藥提供思路。

通過不孕癥組方藥物關(guān)聯(lián)度分析，可展現(xiàn)治療不孕癥主要藥物間的相互關(guān)系及組方配伍特點(diǎn)。所得26個(gè)常用藥組包含的9味藥物，與用藥頻次最高的前9味中藥（當(dāng)歸、川芎、熟地黃、白芍、茯苓、人參、甘草、香附、白術(shù)）相同，可認(rèn)為不孕癥的治療方劑以補(bǔ)血、活血、補(bǔ)氣類藥物為基礎(chǔ)方，再依據(jù)中醫(yī)的“異病同治、同病異治”思想進(jìn)行加減藥物而成。例如，這9味藥物構(gòu)成的治療不孕癥的核心藥組正是勝金丸（《醫(yī)略六書》卷二十七）的基礎(chǔ)方，另加桂心，白薇，延胡索即可成方。該方主治經(jīng)遲不孕、脈虛者，具有補(bǔ)血滋沖任、養(yǎng)血營經(jīng)脈、扶元補(bǔ)氣，鼓運(yùn)脾元、解郁調(diào)經(jīng)、血?dú)鈨?nèi)充，解散寒滯之功效。

3.5 新生成候選方劑分析 傳承平臺(tái)軟件通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類生成16個(gè)核心藥物組合，在此核心組合基礎(chǔ)上，進(jìn)行無監(jiān)督的熵層次聚類，提取新方8個(gè)。對(duì)于新處方的組成分析與應(yīng)用，仍需要大量的臨床研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。但初步對(duì)藥物的性味歸經(jīng)與功效作用進(jìn)行分析可知，其主要以溫性藥物為主，例如：赤石脂、白芷、羌活、紅花等；歸肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)居多，例如：防風(fēng)、獨(dú)活、赤芍、穿山甲等；功效方面補(bǔ)虛藥、化濕藥、溫里藥、活血調(diào)經(jīng)藥占主導(dǎo)地位，與中醫(yī)藥治療不孕癥常以滋補(bǔ)肝腎、散寒止痛、補(bǔ)火助陽、活血通經(jīng)之法相吻合。

4 結(jié)論

中藥種類繁多，應(yīng)用更是靈活多變，不同的方劑組成對(duì)于不孕癥的治療強(qiáng)調(diào)“人是有機(jī)整體的思想”，以達(dá)到中醫(yī)整體觀念和辨證論治始終統(tǒng)一的最終目的。本研究通過方劑的數(shù)據(jù)挖掘，在一定程度探索出中醫(yī)治療不孕癥的用藥思想和用藥規(guī)律，分析并總結(jié)了不孕癥方劑常用藥物、藥對(duì)，藥物四氣五味歸經(jīng)，更是在已有方劑的基礎(chǔ)上，挖掘出新的方劑處方，為進(jìn)一步研究不孕癥的用藥規(guī)律及新藥研發(fā)提供了參考依據(jù)及啟示。