大黃附子湯及其不同給藥途徑對(duì)慢性腎功能衰竭療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

王希，張珊珊，王騰，張麗芬

慢性腎衰竭（CRF）是指因各種原因造成慢性進(jìn)行性腎損害，致使腎臟明顯萎縮，不能維持其基本功能，是各種慢性腎臟疾病發(fā)展到后期的最終結(jié)果。以體內(nèi)代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，以及全身各系統(tǒng)受累為其主要表現(xiàn)。據(jù)世界流行病學(xué)調(diào)查，本病自然人群發(fā)病率為98～198/100萬(wàn)，我國(guó)發(fā)病率約為100/100萬(wàn)，患病人數(shù)約為1.195億。隨著病情進(jìn)展，每年約有數(shù)十萬(wàn)人腎功能惡化而致慢性腎衰竭。全球透析人數(shù)從1990年至2000年增加了60余萬(wàn)人。據(jù)中華腎臟學(xué)會(huì)調(diào)查，自2000年后，慢性腎衰尿毒癥期正以11%的速度持續(xù)增長(zhǎng)。該病的病因復(fù)雜，且病程較久，治療困難。慢性腎衰一旦發(fā)展到尿毒癥期，死亡率可達(dá)到85.6%，其治療主要依靠透析和腎移植，不僅價(jià)格昂貴且易感染并極易加重腎臟損傷。因此在早、中期治療干預(yù)就顯得尤為重要。近年研究顯示中醫(yī)藥在治療早期慢性腎衰竭有較大的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)通過(guò)辯證給藥，能夠標(biāo)本兼治，寒熱并用，氣血并調(diào)。本研究主要對(duì)大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)根據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 文獻(xiàn)檢索分為中文檢索和英文檢索兩部分，中文檢索詞為“大黃附子湯，慢性腎功能衰竭”，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)中文科技數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)；英文檢索詞為“Dahuang Fuzi decoction，Chronic renal failure，CRF”，檢索Pubmed、Embase、The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2020年5月10日。收集所有的中、英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象：明確診斷為慢性腎衰的病人。（2）研究類(lèi)型：所有符合的中、英文RCT研究。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組單獨(dú)運(yùn)用大黃附子湯加減治療，對(duì)照組采用西醫(yī)或中醫(yī)基礎(chǔ)治療，或試驗(yàn)組與對(duì)照組兩組間只有大黃附子湯差異。給藥療程、病程不限。（4）未接受過(guò)其它治療或者治療對(duì)于本研究不產(chǎn)生影響。（5）結(jié)局指標(biāo)：血肌酐（Scr）、總有效率、尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）統(tǒng)計(jì)方法運(yùn)用不當(dāng)或不能提供用于本次Meta分析的有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。（2）試驗(yàn)組與對(duì)照組差異除大黃附子湯方法外，還運(yùn)用其他藥物或方法的。（3）多次重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。（4）非RCT或單純動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或理論探討或文獻(xiàn)不完整的。（5）原始文獻(xiàn)中資料不完整、數(shù)據(jù)不詳細(xì)、病例大量脫落的。

1.3 文獻(xiàn)提取 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)。如遇分歧時(shí)，請(qǐng)第三方協(xié)助判斷。依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，排除明顯不符合的文獻(xiàn)后，下載相關(guān)文獻(xiàn)并仔細(xì)閱讀全文，排除資料不完整、文獻(xiàn)重復(fù)、非RCT研究的文獻(xiàn)，并對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：文章題目、發(fā)表時(shí)間、樣本量、年齡、性別比、試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施、療程、關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 風(fēng)險(xiǎn)及質(zhì)量評(píng)估 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行評(píng)價(jià)，從“隨機(jī)化的方法，是否對(duì)研究和受試者進(jìn)行施盲，是否進(jìn)行分配隱藏，結(jié)果是否進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)，數(shù)據(jù)完整性，是否存在選擇偏倚，其他偏倚”幾個(gè)方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。評(píng)估結(jié)果以“低風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)，不清楚”表示。具體評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于二分類(lèi)變量如總有效率用相對(duì)比值比（OR）來(lái)表示；連續(xù)性變量采用均差（MD）為統(tǒng)計(jì)量。兩種類(lèi)型置信區(qū)間均為95%。異質(zhì)性檢驗(yàn)：當(dāng)P＜0.1、I＞50%時(shí)，表明異質(zhì)性較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)P＞0.1、I≤50%時(shí)，表明異質(zhì)性較低，選擇固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果用森林圖表示，通過(guò)漏斗圖來(lái)檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

本研究共檢索文獻(xiàn)685篇，其中中文文獻(xiàn)685篇，英文文獻(xiàn)0篇。經(jīng)過(guò)逐層篩選共選入17篇RCT文獻(xiàn)。包含1 159例病人。篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 本研究納入17篇RCT文章，共包括1 159例病人。其中試驗(yàn)組580例，對(duì)照組579例。所有受試者基線情況一致。納入研究的基本特征見(jiàn)表1，2。

2.1.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)中均提及隨機(jī)，有2例提及隨機(jī)數(shù)字表法，1例提及信封密封，1例提及電腦隨機(jī)。所有資料均未提及盲法。質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

2.2 療效分析

2.2.1 總有效率 本次納入文獻(xiàn)中，有11篇記錄了總有效率，共計(jì)765例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明結(jié)果具有同質(zhì)性（P＜0.05，I＜50%），故采用固定效應(yīng)模型［df=10（P=0.48）；I=0%］。對(duì)不同給藥方式進(jìn)行亞組分析顯示：灌腸組總有效率為90.2%（OR=3.79，95%CI：2.12～6.80，Z=4.48，P＜0.00001），結(jié)腸透析組為94%（只有1例），口服組為85.4%（OR=8.33，95%CI：4.24～16.38，Z=6.14，P＜0.00001），總有效率比較，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=5.35，95%CI：3.53～8.09，Z=7.93，P＜0.00001）。見(jiàn)圖3。

2.2.2 血肌酐（Scr） 檢測(cè)血肌酐的文獻(xiàn)有15篇，共計(jì)1 013例病人，其中治療組507人，對(duì)照組506人。對(duì)納入數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性可以忽略［df=14（P=0.06）；I=39%］，采用固定效應(yīng)模型。Me‐ta分析結(jié)果顯示：治療組與對(duì)照組相比，兩組血肌酐差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-61.97，95%CI：-69.23～-54.71，Z=16.73，P＜0.00001）。表明在降低血肌酐方面治療組優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖4。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征（試驗(yàn)組/對(duì)照組）

表2 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)內(nèi)容（試驗(yàn)組/對(duì)照組）

圖3 大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭各組總有效率的森林圖

圖4 大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭各組血肌酐差異的森林圖

2.2.3 尿素氮（BUN） 15篇研究均報(bào)告了用藥前后的尿素氮變化。各研究之間的異質(zhì)性為P=0.007，I=84%，表明總體納入研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。顯著性結(jié)果顯示：Z=6.16，P＜0.000 01，MD=-2.83，95%CI：-5.32～-2.00。亞組分析結(jié)果顯示：大黃附子湯灌腸Z=4.56，P＜0.000 01，MD=-3.01，95%CI：-4.30～-1.71；結(jié)腸透析Z=1.82，P＜0.000 01，MD=-2.08，95%CI：-4.33～0.16；口服Z=4.04，P＜0.000 1，MD=-3.15，95%CI：-4.69～-1.62。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，大黃附子湯灌腸和口服組與對(duì)照組相比均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組減少BUN的療效優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)腸透析組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖5。

2.2.4 肌酐清除率（Ccr） 共納入8篇文獻(xiàn)，包含560例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明結(jié)果具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型［Chi=16.03，df=7（P=0.02）；I=56%］。結(jié)果：治療組與對(duì)照組相比，兩組肌酐清除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=6.25，95%CI：4.69～7.82，Z=7.83，P＜0.000 01）。表明在提高肌酐清除率方面，治療組肌酐清除率優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖6。

2.3 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中，有5篇報(bào)道了不良反應(yīng)情況。不良反應(yīng)主要在胃腸道部分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明結(jié)果具有異質(zhì)性（P=0.06，I=56%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果：治療組與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.01，95%CI（0.33，3.15），Z=0.02（P=0.98）］。見(jiàn)圖7。

圖5 大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭各組尿素氮差異的森林圖

圖6 大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭各組肌酐清除率差異森林圖

圖7 大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭各組不良反應(yīng)差異的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 對(duì)大黃附子湯加味灌腸治療慢性腎衰竭總有效率結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果見(jiàn)圖8。在漏斗圖內(nèi)，有1項(xiàng)位于中下方右側(cè)，剩余文獻(xiàn)均分布在中上部，基本均呈左右對(duì)稱分布，并且向中心位置集中，表明數(shù)據(jù)存在較小的發(fā)表偏倚，結(jié)果具有較好的真實(shí)性。

圖8 大黃附子湯加味灌腸治療慢性腎衰竭總有效率結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖

3 討論

中醫(yī)并無(wú)慢性腎衰竭的病名，根據(jù)其臨床癥狀可歸為關(guān)格、水腫、癃閉、腎勞等。古代醫(yī)家張仲景在《傷寒論》中正式提出了關(guān)格的病名，并指出其為正虛邪實(shí)的一種危重證候。明朝王肯堂則提出了極具有現(xiàn)代指導(dǎo)意義的“治主當(dāng)緩，治客當(dāng)急”的治療原則；《內(nèi)經(jīng)》中記載癃閉的主要病機(jī)為“膀胱不利”；隋朝巢元方認(rèn)為腎勞的根本在于腎虛濕熱。

慢性腎炎的病因中醫(yī)認(rèn)為其與先天稟賦不足、飲食不節(jié)，情志損傷，外感六淫等相關(guān)。對(duì)其病機(jī)，不同醫(yī)家有不同的認(rèn)識(shí)。張大寧教授認(rèn)為慢性腎衰以脾腎虧虛為本，濕濁瘀毒內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)。皮持衡教授認(rèn)為其病機(jī)為濕、毒、虛、瘀。劉旭生教授認(rèn)為本病是因虛致實(shí)，由實(shí)轉(zhuǎn)虛。林啟展教授認(rèn)為脾腎虧虛為其主要病機(jī)。通過(guò)結(jié)合上述醫(yī)家觀點(diǎn)可以分析得出，本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為脾腎虧虛，腎為先天之本，內(nèi)蘊(yùn)真陰真陽(yáng)，五臟六腑皆賴其滋養(yǎng)，脾為后天之本，主運(yùn)化，為氣血生化之源。若脾腎虧虛，濕濁邪毒則內(nèi)蘊(yùn)而生，致使正氣進(jìn)一步耗傷，加重脾腎虧虛。因此，本病以脾腎虧虛為本，濕濁邪毒為標(biāo)。對(duì)慢性腎衰的治法，趙振昌教授認(rèn)為該病符合《臨證指南醫(yī)案》中“病初氣結(jié)在經(jīng)，病久則血傷入絡(luò)”，因此治當(dāng)活血化瘀、理氣通絡(luò)。聶莉芳教授將慢性腎衰竭分為早期的虛損期和后期的關(guān)格期。在臨床治療中注重扶助正氣，補(bǔ)益脾腎，補(bǔ)而不滯，祛邪而不傷正。湯水福教授根據(jù)《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》：“清陽(yáng)出上竅，濁陰出下竅?！钡睦碚撜J(rèn)為慢性腎衰竭病人是由于脾腎虛衰所致的清陽(yáng)不升，濁陰不降，從而使?jié)駶狃鲂佰諟?，故主張祛邪扶正?/p>

大黃附子湯的功效為溫補(bǔ)脾腎，化瘀泄?jié)?。其出自《金匱要略·腹?jié)M寒疝宿食病脈證并治》：“脅下偏痛，發(fā)熱，其脈緊弦，此寒也，以溫藥下之，宜大黃附子湯?！?。在書(shū)中主要用來(lái)治療寒積里實(shí)證，癥見(jiàn)：脅下偏痛，便秘發(fā)熱，手足厥冷，舌苔白膩，脈弦緊。其與慢性腎衰類(lèi)似，均為有形實(shí)邪與脾腎虧虛夾雜而成。該方是由大黃、附子、細(xì)辛三味藥組成。方中附子溫腎散寒，扶正祛邪。劉寶厚教授認(rèn)為附子用量與舌質(zhì)淡白的程度和厚膩相關(guān)；細(xì)辛散結(jié)祛寒；大黃通腑泄?jié)?，活血解毒，《神農(nóng)本草經(jīng)》論述其“主下瘀血，血閉寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”。本方寒熱配伍，升降相和，在鼓舞脾之升清降濁的同時(shí)，促進(jìn)腎之氣化，使?jié)駶嵝岸緩娜梭w排出。現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)大黃附子湯具有較好的抗炎、利尿作用，可顯著降低血脂；降低蛋白質(zhì)分解量和尿素合成量，促使肝臟合成蛋白質(zhì)和腸道吸收氨基酸；并且能夠一定程度上阻止腎小球組織的肥大、增生，并能擴(kuò)張血管，促進(jìn)血液流通，避免堵塞加重腎損傷。

本研究共納入17篇RCT文章，包括1 159例病人。并將病人依據(jù)給藥方式不同分為灌腸組、結(jié)腸透析組和口服組。結(jié)果表明，在總有效率、肌酐、肌酐清除率方面，三者均優(yōu)于對(duì)照組西醫(yī)基礎(chǔ)治療，在尿素氮方面，結(jié)腸透析組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傆行使嗄c組、結(jié)腸透析組和口服組依次為90.2%，94%，85.4%。在不良反應(yīng)方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究不足之處在于：①結(jié)局指標(biāo)較少，影響大黃附子湯對(duì)于慢性腎衰作用的全面評(píng)估。②納入文獻(xiàn)中均未提及盲法及分配隱藏方案，故影響結(jié)果真實(shí)性。③納入文章中僅有5篇報(bào)告不良反應(yīng)，對(duì)于治療安全性有待深入研究。④雖然控制變量為大黃附子湯加味，但是加味數(shù)量，藥物種類(lèi)都有一定差異，影響研究結(jié)果。⑤本研究納入樣本量過(guò)少，且均為中文文獻(xiàn)。⑥納入文章中均未提及失訪及脫落情況，同樣影響結(jié)果的真實(shí)性。⑦所納入文獻(xiàn)中大多只提及隨機(jī)，而未描述具體隨機(jī)過(guò)程、方法，故總體質(zhì)量不高，可信度有所欠缺。⑧納入文獻(xiàn)對(duì)慢性腎衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)未到達(dá)完全一致，缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性。

綜上所述，基于現(xiàn)有研究結(jié)果，大黃附子湯治療慢性腎衰竭價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)單且對(duì)于早、中期慢性腎衰治療效果明顯，能顯著延緩病人腎臟病進(jìn)展，但由于納入研究質(zhì)量和數(shù)量問(wèn)題，今后仍需要更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的RCT研究進(jìn)行驗(yàn)證。

（本文圖2見(jiàn)插圖5-2）