膝周神經(jīng)脈沖射頻聯(lián)合肉毒毒素A注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

金軍，倪芝琳，袁燕，朱雯

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）屬于退行性骨關(guān)節(jié)病，呈漸進(jìn)性發(fā)展，50歲以上的中年女性多發(fā)，常表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬，由于關(guān)節(jié)病變進(jìn)行性加重，因此晚期病人多行動(dòng)不便，甚至出現(xiàn)殘疾。治療上雖方法多樣，但尚無法治愈，主要分為非手術(shù)與手術(shù)治療兩大類，前者包括藥物、功能鍛煉和關(guān)節(jié)腔注射等，后者多為關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)腔清理、全/半膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等。由于手術(shù)治療創(chuàng)傷大、費(fèi)用高、術(shù)后康復(fù)周期長等缺點(diǎn)，病人多采取保守治療，但保守治療往往療效欠佳、持續(xù)時(shí)間短，長期服藥不良反應(yīng)較多。在膝骨關(guān)節(jié)炎的診療方面，不斷有新的手段進(jìn)行補(bǔ)充，但最佳治療方式仍無定論。類固醇局部注射是一種傳統(tǒng)的臨床治療手段，起效快，抗炎效果佳，但維持時(shí)間短，而且反復(fù)注射副作用大，僅作為一種聯(lián)合治療方式。脈沖射頻術(shù)是近年來出現(xiàn)的一種新技術(shù)，具有療效好、安全性高、并發(fā)癥少且易于操作等特點(diǎn)，在臨床慢性疼痛的治療中應(yīng)用廣泛。其中對于骨關(guān)節(jié)疼痛，特別是膝骨性關(guān)節(jié)炎所致的疼痛療效較好，已為廣大臨床疼痛科醫(yī)生所接受。肉毒毒素是由肉毒桿菌產(chǎn)生的一種細(xì)胞外毒素，具有嗜神經(jīng)性，有8種血清型，臨床上以A型多見，目前除醫(yī)療美容外，肉毒毒素在慢性疼痛的治療中也越來越受到關(guān)注，尤其是神經(jīng)病理性疼痛，但關(guān)于骨關(guān)節(jié)疼痛的研究國內(nèi)尚不多，既往有研究單獨(dú)使用肉毒毒素治療膝骨關(guān)節(jié)炎，同時(shí)與藥物、透明質(zhì)酸鈉注射治療相對比，臨床療效滿意。但是該研究樣本量較小，肉毒毒素注射組僅有14例，同時(shí)未與傳統(tǒng)類固醇注射治療相對比，且隨訪周期僅為治療后2個(gè)月，未進(jìn)行長期隨訪。徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科開展肉毒毒素注射治療慢性疼痛已有數(shù)年，技術(shù)成熟，安全性高。本研究采用膝周神經(jīng)脈沖射頻聯(lián)合肉毒毒素A關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎，同時(shí)與膝周神經(jīng)脈沖射頻聯(lián)合類固醇關(guān)節(jié)腔注射相比較，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 資料概況 選取2017年8月至2018年8月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科住院治療的80例膝骨關(guān)節(jié)炎病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組各40例。以膝周神經(jīng)脈沖射頻作為基礎(chǔ)治療，基礎(chǔ)治療結(jié)束后觀察組病人行肉毒毒素A關(guān)節(jié)腔注射治療，對照組行復(fù)方倍他米松關(guān)節(jié)腔注射治療。觀察組男20例，女20例，年齡（53.82±8.24）歲，年齡范圍為52～73歲，病程（14.0±6.2）個(gè)月，病程范圍為5～40個(gè)月。對照組男18例，女22例，年齡（55.40±10.41）歲，年齡范圍為48～74歲，病程（13.5±5.0）月，病程3～38個(gè)月。治療前兩組性別、年齡及病程等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），資料具有可比性，見表1。本研究相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)已告知病人并簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1995年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：①前1月大多數(shù)時(shí)間膝痛；②關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)有骨響聲；③晨僵時(shí)間＜30 min；④年齡大于38歲；⑤膝關(guān)節(jié)檢查示骨性肥大。具備①+②+③+④或①+②+⑤或①+④+⑤項(xiàng)即可診斷。

1.1.3 診斷分級 Ahlb?ck根據(jù)膝關(guān)節(jié)X線片嚴(yán)重程度的不同分為5級：Ⅰ級：關(guān)節(jié)間隙狹窄＜3 mm（50%關(guān)節(jié)軟骨磨損）；Ⅱ級：關(guān)節(jié)緣消失；Ⅲ級：軟骨下骨硬化、磨損及修復(fù)（0～5 mm）；Ⅳ級：軟骨下骨硬化、磨損及修復(fù)（5～10 mm）；Ⅴ級：嚴(yán)重軟骨下骨硬化、磨損及修復(fù)（＞10 mm）及關(guān)節(jié)半脫位。

1.1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)且Ahlb?ck分級為Ⅱ、Ⅲ級者；（2）無嚴(yán)重出、凝血功能障礙；（3）近1月內(nèi)未行其他方式治療；（4）病人意識清楚，配合治療與評估。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形者；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）合并嚴(yán)重內(nèi)科系統(tǒng)疾病者；（4）嚴(yán)重精神障礙者；（5）風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或結(jié)核者；（6）既往有膝關(guān)節(jié)手術(shù)史者。

1.2 儀器設(shè)備 ①X-PORTE彩色多普勒超聲診斷儀（索諾聲公司，美國）；②施樂輝ET-20S射頻疼痛治療系統(tǒng)（施樂輝公司，美國）。

1.3 治療方法

1.3.1 膝周神經(jīng)脈沖射頻治療 病人取仰臥位，充分暴露患側(cè)下肢并放松，碘伏消毒3次，鋪無菌洞巾，以內(nèi)側(cè)膝眼為穿刺點(diǎn)，超聲定位下可見股骨內(nèi)側(cè)髁表面弧形暗區(qū)，移動(dòng)探頭位置，并將其置于屏幕中央，l%利多卡因局部皮下麻醉后，將22 G射頻套管穿刺至股骨內(nèi)側(cè)髁，然后拔出套管針芯，置入射頻電極針，使用脈沖射頻模式，調(diào)整參數(shù)為頻率2 Hz，脈寬20 ms，輸出功率100 W，脈沖溫度42℃，持續(xù)時(shí)間120 s，連續(xù)脈沖4次。單點(diǎn)治療后調(diào)整穿刺針位置，在超聲引導(dǎo)下分別穿刺至髁間窩、髕骨下極和股骨外側(cè)髁，同法行脈沖射頻治療。治療完畢，拔除射頻電極針和穿刺套管，再次碘伏消毒，無菌紗布包扎。囑病人術(shù)后3 d，保持穿刺點(diǎn)清潔干燥，避免發(fā)生皮下或關(guān)節(jié)腔感染。兩組病人均只接受1次脈沖射頻治療。

1.3.2 膝關(guān)節(jié)腔注射治療 基礎(chǔ)治療結(jié)束后次日，行關(guān)節(jié)腔注射治療。病人體位同前，碘伏消毒3次，鋪無菌洞巾，超聲探頭套包裹探頭，先將探頭放置于外側(cè)膝眼處，隨后調(diào)整探頭位置，可見股骨外側(cè)髁表面弧形暗區(qū)，將其置于屏幕中央，l%利多卡因局部皮下麻醉后，使用10 mL注射器，在超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)下穿刺進(jìn)膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)，觀察組病人注入肉毒毒素稀釋液5 mL（A型肉毒毒素100 IU+0.9%氯化鈉注射液5 mL），對照組病人則注入鎮(zhèn)痛復(fù)合液5 mL（復(fù)方倍他米松注射液1 mL+2%鹽酸利多卡因注射液2 mL+0.9%氯化鈉注射液2 mL）。注射結(jié)束后進(jìn)針點(diǎn)再次碘伏消毒，無菌棉球壓迫，觀察10 min，病人無不適后方可返回病房。兩組病人均只接受1次注射治療。

1.4 療效評價(jià) 采用疼痛視覺模擬評分（VAS）評價(jià)病人疼痛程度，0～10分分?jǐn)?shù)越高表示疼痛程度越重，采用骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評價(jià)病人膝關(guān)節(jié)功能狀態(tài)，WOMAC包括疼痛（5項(xiàng)）、關(guān)節(jié)僵硬（2項(xiàng)）和日?；顒?dòng)困難程度（17項(xiàng)）三個(gè)方面，共計(jì)24項(xiàng)，分?jǐn)?shù)越高代表關(guān)節(jié)功能越差。記錄病人各時(shí)間點(diǎn)的VAS評分和WOMAC評分評估治療效果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用x±s表示，兩獨(dú)立樣本組間比較采用t檢驗(yàn)；重復(fù)測量設(shè)計(jì)資料的比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，整體分析為兩因素重復(fù)測量方差分析，組間精細(xì)比較為LSDt檢驗(yàn)，時(shí)間精細(xì)比較為差值t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前兩組VAS評分和WOMAC評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。通過對兩組病人VAS評分和WOMAC評分整體比較（兩因素重復(fù)測量方差分析）知：各指標(biāo)組間差異、時(shí)間差異及交互作用均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組各時(shí)間點(diǎn)的VAS評分和WOMAC評分較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療后1周和1個(gè)月時(shí)的VAS評分和WOMAC評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨訪至6個(gè)月時(shí)，觀察組整體治療效果仍優(yōu)于對照組。整個(gè)治療過程中，兩組病人均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組2例在膝周神經(jīng)脈沖射頻治療后第2天出現(xiàn)一過性疼痛加重，但均在12 h內(nèi)緩解，無其他特殊不適。見表2。

3 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎是由關(guān)節(jié)軟骨退變引起的一種非感染性炎癥，與老齡和慢性磨損有關(guān)，病理檢查時(shí)可見關(guān)節(jié)軟骨的破壞、硬化以及周邊骨贅形成，急性期可見滑膜充血水腫，慢性期則以半月板的損傷，腔內(nèi)游離體以及組織外炎癥多見。臨床治療上不能單以解決病人疼痛為目的，在減輕疼痛的同時(shí)，需要配合相應(yīng)的功能鍛煉，促進(jìn)軟骨的修復(fù)，減緩病程進(jìn)展，提高病人活動(dòng)能力，進(jìn)而保證病人的生活質(zhì)量。目前，以綜合治療方式為主，其中又以藥物與關(guān)節(jié)腔注射治療多見。

膝骨關(guān)節(jié)炎往往伴隨著膝關(guān)節(jié)疼痛，疼痛控制不佳不但使病情加重，而且在一定程度上造成了痛性殘疾，對病人的身心健康及生活質(zhì)量帶來了巨大影響。與標(biāo)準(zhǔn)射頻不同，脈沖射頻是非神經(jīng)毀損的臨床技術(shù)，通過能量調(diào)節(jié)，精準(zhǔn)調(diào)控針尖溫度，使其在向特定部位發(fā)放脈沖調(diào)整神經(jīng)電活動(dòng)的同時(shí)，不會(huì)造成神經(jīng)的熱損傷，相關(guān)治療不良反應(yīng)及并發(fā)癥如感覺減退也很少出現(xiàn)。因其安全持久的鎮(zhèn)痛作用，脈沖射頻已成為臨床疼痛治療中的一種有效手段，廣泛用于神經(jīng)病理性疼痛、炎性痛與癌痛等多個(gè)領(lǐng)域。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)脈沖射頻后的神經(jīng)纖維，細(xì)胞內(nèi)特定細(xì)胞器會(huì)發(fā)生形變，結(jié)構(gòu)受損甚至消失。但且不同神經(jīng)纖維的敏感性不同，損傷程度也有較大差異。損傷程度由C纖維、Aδ纖維、β纖維依次遞減，且C纖維主要負(fù)責(zé)慢痛的信號傳導(dǎo)，由此推段脈沖射頻的鎮(zhèn)痛機(jī)制主要與干擾疼痛信號傳導(dǎo)有關(guān)。Sluijter等研究表明，在關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用脈沖射頻時(shí)，不僅能夠抑制疼痛信號的傳導(dǎo)，還能減少相關(guān)炎性介質(zhì)的釋放，具有快速止痛的效果。

表1 膝骨關(guān)節(jié)炎80例一般資料比較

表2 膝骨關(guān)節(jié)炎80例治療前后不同時(shí)間疼痛視覺模擬評分（VAS）評分、骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分比較/（分，x±s）

肉毒毒素是一種含有高分子蛋白的神經(jīng)毒素。1989年獲FDA批準(zhǔn)，最初主要用于整形美容行業(yè)，近年來隨著對其研究的深入，發(fā)現(xiàn)肉毒毒素對間質(zhì)性膀胱炎、肌張力障礙、多汗癥以及慢性疼痛，如三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、偏頭痛、腰背痛、關(guān)節(jié)痛等也具有良好的治療效果。關(guān)于肉毒毒素鎮(zhèn)痛的確切機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為肉毒毒素除抑制乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌外，還可以抑制致痛物質(zhì)-P物質(zhì)的釋放，而P物質(zhì)在多種類型的疼痛中均有參與，尤其是神經(jīng)源性疼痛；其次肉毒毒素能夠調(diào)節(jié)參與疼痛的各種受體，如TRPV1、TRPM8及TRPA1，使機(jī)體疼痛的閾值提高，從而降低機(jī)體對疼痛的敏感性；此外肉毒毒素具有調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的作用，減少IL-18、IL-6和IL-1β等的釋放，同時(shí)促進(jìn)相關(guān)抑炎因子的合成，尤其是在關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用時(shí)，因而肉毒毒素在減輕疼痛的同時(shí)，還能夠減輕炎癥介質(zhì)對關(guān)節(jié)軟骨的破壞，減緩病情進(jìn)展。

本研究結(jié)果表明，膝周神經(jīng)脈沖射頻聯(lián)合肉毒毒素A注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎可明顯緩解病人的疼痛程度，改善膝關(guān)節(jié)的功能狀態(tài)，提高病人的活動(dòng)能力，并且優(yōu)于脈沖射頻聯(lián)合類固醇注射治療。隨訪至6個(gè)月時(shí)，觀察組治療效果仍優(yōu)于對照組，考慮是肉毒毒素強(qiáng)大的抗炎與延緩關(guān)節(jié)破壞的作用，因而療效更加穩(wěn)定、持久。本研究樣本基數(shù)小，臨床隨訪時(shí)間短，未進(jìn)行1年以上的隨訪，需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步改進(jìn)與完善。綜上所述，膝周神經(jīng)脈沖射頻聯(lián)合肉毒毒素A注射是治療膝骨關(guān)節(jié)炎安全有效的方法，為臨床疼痛治療提供了一種新的思路。