血漿纖維蛋白原與血清細胞角蛋白19片段聯(lián)合檢測在肺栓塞合并肺鱗癌中的臨床意義

解寶泉，王立民，張靜華

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism PTE）是指血栓阻塞肺動脈或其分支血管而造成相關(guān)缺血性病變，且其栓子成分主要以血栓為主，但是否存在其他成分，如癌栓等目前仍是急需我們進一步探討研究。據(jù)統(tǒng)計，肺癌仍均位居全球腫瘤發(fā)病率和致死率之首位，而且其發(fā)生率仍逐年增高。惡性腫瘤與靜脈血栓性疾病存在一定密不可分的聯(lián)系，尤其是肺癌病人，更是存在著嚴重的凝血機制代謝紊亂以及深靜脈血栓形成的極高風險，有人認為，血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平升高與多種惡性腫瘤預后不良同樣存在一定關(guān)聯(lián)性。大部分研究顯示，細胞角蛋白19片段（cyto‐keratin 19 fragments，CYFRA21-1）做為血清腫瘤標記物檢測方法之一，具有檢測方便、快捷診斷以及無創(chuàng)性等優(yōu)勢，但是腫瘤標志物水平與凝血功能變化之間的關(guān)系研究目前開展仍較少，本課題著手研究肺栓塞合并肺鱗癌病人中的凝血機制障礙與腫瘤標記物之間關(guān)系，以期為臨床提供輔助診斷的指導意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2018年10月就診于華北理工大學附屬醫(yī)院呼吸科且符合納入及排除標準的肺栓塞病人150例，分為兩組，經(jīng)活檢或手術(shù)組織病理證實發(fā)生肺鱗癌30例為腫瘤組，未發(fā)生肺鱗癌120例為對照組。腫瘤組男16例，女14例，年齡（60.48±4.37）歲；對照組男68例，女52例，年齡（63.63±4.82）歲。兩組病人性別、年齡、體質(zhì)量比較，均差異無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)華北理工大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準文號：（2018）倫審（36）號，并獲得病人本人或近親屬簽署知情同意書。

1.2 納入標準

（1）肺栓塞診斷中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的標準；（2）肺鱗癌病人均取得病理學診斷金標準；（3）無遺傳性或獲得性危險因素。

1.3 排除標準

（1）臨床擬診惡性腫瘤，但無組織病理學、細胞學支持者；（2）確診肺栓塞前已證實存在活動期惡性腫瘤者；（3）臨床資料不完整、重復住院者。

1.4 治療方法

所有病人入院后均給予低分子肝素皮下注射，出院后口服華法林抗凝。

1.5 觀察指標

所有研究對象分別于入院后開始抗凝治療前采集空腹靜脈血4 mL后待檢。其中FIB用0.109 mol/L枸櫞酸鈉與血液1∶9抗凝，3 000 r/min離心10min后取血漿檢測；CYFRA21-1經(jīng)3 000 r/min離心10 min后取血清檢測。纖維蛋白原采用Clauss法；CYFRA21-1采用電化學發(fā)光免疫法檢測。各指標正常范圍：FIB：2.0～4.0 g/L，CYFRA21-1：0.1～3.3 ng/mL。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

兩組病人性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較，均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組FIB與CYFRA21-1陽性率比較

腫瘤組FIB與CYFRA21-1陽性率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表1 肺栓塞150例一般情況比較

表2 血漿纖維蛋白原（FIB）與血清細胞角蛋白19片段（CY‐FRA21-1）在肺栓塞病人中陽性檢出率比較

2.3 兩組FIB與CYFRA21-1水平比較

兩組在入院后抗凝治療前檢測FIB水平與CYFRA21-1水平，腫瘤組均明顯高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 肺栓塞150例血漿纖維蛋白原（FIB）與血清細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）表達水平比較/±s

2.4 腫瘤組FIB水平與CYFRA21-1水平相關(guān)性研究

FIB水平與CYFRA21-1水平呈正相關(guān)（P＜0.01），相關(guān)因子r為0.274。見圖1。

圖1 腫瘤組血漿纖維蛋白原（FIB）與血清細胞角蛋白19片段（CY‐FRA21-1）表達水平相關(guān)性

3 討論

有研究顯示，大部分的惡性腫瘤病人體內(nèi)都存在凝血功能的活化和異常，一旦頻繁激活惡性腫瘤病人中的凝血及纖溶系統(tǒng)，則顯著增加腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移甚至持續(xù)惡化的風險性，肺癌病人其癌細胞通過激活單核細胞，以及間接激活凝血系統(tǒng)，或者通過分泌血管生長因子增加微血管管壁的通透性，形成血液高凝狀態(tài)，甚至在治療過程中，如果接受手術(shù)或化療等干預手段，血管內(nèi)皮因子受損傷后則進一步啟動凝血系統(tǒng)。因此，早期檢測腫瘤標記物以及凝血指標，可以促進提高腫瘤合并血栓性疾病的診斷率。

CYFRA21-1是一種原始表達的上皮細胞角蛋白，當腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移或細胞溶解時，被大量釋放到病人血清中，CYFRA21-1的過度表達主要發(fā)生在肺癌、結(jié)直腸癌和膀胱癌中，尤其是在肺鱗癌陽性率顯著升高，這與本課題研究一致。FIB是由肝臟合成的一種糖蛋白，由α、β和γ三種不同的多肽鏈組成，其水平含量與凝血系統(tǒng)的活化程度存在密切相關(guān)性，其代謝過程最終被纖溶酶降解形成D2聚體。有研究顯示，F(xiàn)IB能極大增加肺癌的患病風險。由此提示，如果聯(lián)合FIB和CYFRA21-1檢測，有可能成為提示鱗癌病人存在更大發(fā)生血栓的風險性。本課題研究發(fā)現(xiàn)FIB和CYFRA21-1在肺鱗癌病人中檢測水平及陽性率明顯升高，與眾多研究結(jié)論基本一致。

因此推測PTE病人容易合并肺鱗癌的機制可能為：（1）肺鱗癌細胞直接或間接激活凝血過程，形成血液高凝狀態(tài)；（2）腫瘤細胞易侵蝕血管內(nèi)皮細胞，特別是肺鱗癌有易形成空洞特點，導致出現(xiàn)空洞壞死出血率極高；（3）腫瘤造成血小板代謝異常，包括血小板活性升高及復發(fā)性血小板增多癥，造成血小板高度聚集；（4）靜脈血管有可能受到腫瘤組織的壓迫，導致血流速度緩慢，同時血管內(nèi)腫瘤細胞過度活躍及堆積，也易促進癌栓的形成；（5）晚期癌癥病人長期臥床、手術(shù)制動、留置中心靜脈導管等高危因素，以及行全身化療導致內(nèi)皮受損及內(nèi)皮細胞受刺激生成促凝物，均可造成血液高凝。

有研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤活動期可以被認為是一種血栓前狀態(tài)，所以對肺栓塞病人進行病史采集時，如發(fā)現(xiàn)合并腫瘤病史則顯得極其重要，但是對于已處于治療或治療后緩解階段的惡性腫瘤與肺栓塞發(fā)病率，可能并無明確相關(guān)性。因此，早期對于肺栓塞病人進行腫瘤篩查不但提高其腫瘤的診斷率，而且能夠評估肺栓塞病人的預后及降低其死亡率，同樣如果能積極進行規(guī)范化抗凝治療，對于腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥也具有重要預防意義。對290例肺栓塞隨訪，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原升高與肺栓塞合并隱源性腫瘤同樣存在一定密切相關(guān)性，在多達94%的腫瘤病人中，不同程度上存在一種或多種凝血機制障礙，本課題研究提示FIB和CY‐FRA21-1水平在肺栓塞合并肺鱗癌病人中同樣成正相關(guān)性，究其原因可能與血液高凝繼發(fā)血栓是促進肺癌發(fā)生發(fā)展的機制之一有關(guān)，但因樣本例數(shù)較少，仍需加大樣本量進一步探究其相關(guān)性的原因。