預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)評估食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后的臨床價值

郭孟剛，周海寧，楊緒全

食管癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率分別居國內(nèi)惡性腫瘤的第6位、第4位。我國食管癌常見的組織類型為鱗狀細(xì)胞癌。目前外科手術(shù)為可切除食管癌的主要治療方式，但手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，5年生存率大約在30%左右。臨床上迫切需要一種簡單有效的指標(biāo)來評估病人的治療效果，有利于進(jìn)行合理的干預(yù)，降低病人術(shù)后并發(fā)癥及改善預(yù)后。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prog‐nostic nutritional index，PNI）是采用血清白蛋白和外周血淋巴細(xì)胞兩項參數(shù)計算而來，最初用于評價外科病人的營養(yǎng)狀態(tài)。近年來，相關(guān)的文獻(xiàn)報道顯示：PNI在評估胃癌、腸癌、肝癌等多種消化道惡性腫瘤的預(yù)后有一定臨床價值。PNI是否可用于評估食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后，鮮有文獻(xiàn)報道。本研究通過分析136例食管癌病人的臨床資料，旨在探討PNI評估食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后的臨床價值?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取遂寧市中心醫(yī)院2010年1月至2014年6月接受食管癌根治術(shù)的食管癌病人136例，其中男性99例，女性37例；年齡范圍為42～71歲，年齡＜60歲56例，年齡≥60歲80例；有吸煙史59例，無吸煙史77例；有飲酒史51例，無飲酒史85例；食管上段癌19例，中段癌75例，下段癌42例；臨床分期Ⅰ期27例，Ⅱ期59例，Ⅲ期50例。吸煙的評判標(biāo)準(zhǔn)：無吸煙史指從不吸煙或偶爾吸煙（1年≤3支），否則為有吸煙史。飲酒的評判標(biāo)準(zhǔn)：無飲酒史指從不飲酒或偶爾飲酒（1年≤3次，每日飲白酒≤40g），否則為有飲酒史；長期飲酒指飲酒時間≥5年，每日飲白酒＞40 g。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理證實為食管鱗癌；（2）手術(shù)為根治性食管癌切除術(shù)，食管上段癌病人接受經(jīng)上腹右胸左頸食管癌切除術(shù)（McKeown術(shù)式）；食管中、下段癌病人接受經(jīng)上腹右胸食管癌切除術(shù)（Ivor-Lewis術(shù)式）或經(jīng)左胸食管癌切除術(shù)（Sweet術(shù)式）；（3）術(shù)前無全身感染性疾病或自身免疫性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）姑息性手術(shù)；（2）存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）并發(fā)其他惡性腫瘤；（4）術(shù)前接受過新輔助化療或放療；（5）臨床病例資料不完整。病人或其近親屬對本研究知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法 根據(jù)病人術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)和生化檢查結(jié)果計算PNI值，計算公式為PNI=血清白蛋白值（g/L）+5×外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)（×10/L）。分析的臨床病理因素包括：PNI、性別、年齡、吸煙史、飲酒史、腫瘤位置、腫瘤長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、臨床分期及術(shù)后并發(fā)癥（吻合口瘺、肺部感染、切口感染、喉返神經(jīng)損傷、乳糜胸、心律失常、肺栓塞）。

1.3 隨訪 通過門診隨訪和電話隨訪兩種方式，病人出院后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，3-5年每6個月隨訪1次，之后每年隨訪1次，截止隨訪時間2019年6月。生存時間為手術(shù)日至死亡或截止隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以率表示，采用χ檢驗分析。以病人5年生存作為終點繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），計算Youden指數(shù)，確定PNI的截斷值。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank檢驗分析組間差異。采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行單因素和多因素分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 PNI值與ROC曲線 136例病人的PNI為35.71～62.30，平均（46.90±6.00）。采用5年生存作為終點繪制PNI值的ROC曲線（圖1），曲線下面積是0.663（P＜0.01）。當(dāng)PNI值為45.38，Youden指數(shù)最大，其敏感度為0.760，特異度為0.523。以45.38作為截斷值對136例病人進(jìn)行分組，79例病人PNI≥45.38分為高PNI組，57例病人PNI＜45.38分為低PNI組。

圖1 預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)的ROC曲線

2.2 PNI與食管癌病人臨床病理特征的關(guān)系 兩組性別、年齡、吸煙史、腫瘤位置、分化程度等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組在飲酒史、腫瘤長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。低PNI組有飲酒史、腫瘤長度≥3 cm、浸潤程度深、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移、腫瘤分期晚的病人比例高于高PNI組病人。見表1。

2.3 兩組病人術(shù)后并發(fā)癥比較 高PNI組吻合口瘺3例、肺部感染5例、切口感染2例、喉返神經(jīng)損傷6例、乳糜胸4例、心律失常4例、肺栓塞2例。低PNI組吻合口瘺8例、肺部感染10例、切口感染5例、喉返神經(jīng)損傷4例、乳糜胸2例、心律失常3例、肺栓塞1例。兩組病人在切口感染、喉返神經(jīng)損傷、乳糜胸、心律失常、肺栓塞等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。高PNI組吻合口瘺、肺部感染等并發(fā)癥低于低PNI組（P＜0.05）。見表2。

2.4 PNI與病人生存時間的關(guān)系 全組病人中位生存期48.9月，5年生存率為36.8%。高PNI組中位生存期為56.2個月，5年生存率為48.1%。低PNI組中位生存期為38.7個月，5年生存率21.1%。Ka‐plan-Meier生存分析顯示，高PNI組病人總生存時間明顯優(yōu)于低PNI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

2.5 影響病人食管癌預(yù)后的單因素分析和多因素分析 病人總生存期的單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，病人性別、年齡、吸煙史、腫瘤位置、腫瘤長度、分化程度與病人預(yù)后無顯著相關(guān)（P＞0.05）。病人飲酒史、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、PNI水平與病人預(yù)后顯著相關(guān)（P＜0.05）。將單因素回歸分析有意義的因素納入Cox多因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、PNI是影響病人預(yù)后的獨(dú)立危險因素。見表3，4。

表1 預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）與食管癌病人臨床病理特征的關(guān)系/例（%）

表2 食管癌根治術(shù)的食管癌病人136例術(shù)后并發(fā)癥比較/例（%）

3 討論

食管癌是消化系統(tǒng)的惡性腫瘤，病人由于長期營養(yǎng)攝入不足、腫瘤消耗、機(jī)體代謝異常，往往伴有營養(yǎng)不良。近年來，腫瘤病人的營養(yǎng)問題越來越受到關(guān)注，營養(yǎng)指標(biāo)對于評估癌癥病人預(yù)后的作用不斷得到重視。目前臨床上有多種用于營養(yǎng)篩查評估工具，包括營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002、微型營養(yǎng)評估、主觀整體評估等，但這些工具操作煩瑣，實用性不強(qiáng)。PNI涉及血清白蛋白值和外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)兩項參數(shù)，容易獲得、計算簡便。其中血清白蛋白主要由肝實質(zhì)細(xì)胞合成，是血漿的重要組成部分，其水平高低可反映機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)。研究表明，低血清白蛋白是惡性腫瘤預(yù)后不良的危險因素。淋巴細(xì)胞在一定程度上反映機(jī)體的免疫狀況和炎癥反應(yīng)，參與腫瘤細(xì)胞的破壞和凋亡過程，是機(jī)體抗腫瘤免疫的主要組成部分，淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少提示機(jī)體抗腫瘤免疫功能降低，進(jìn)而影響腫瘤病人的預(yù)后。PNI整合血清白蛋白和淋巴細(xì)胞兩個指標(biāo)進(jìn)行評價，相對于單一指標(biāo)，敏感性更強(qiáng)。PNI在評估胃癌、腸癌、肝癌等惡性腫瘤的預(yù)后方面有一定的臨床價值，PNI是否在評估食管癌方面具有一定的臨床價值，相關(guān)的報道尚少。

表3 影響病人預(yù)后的單因素分析

表4 影響病人預(yù)后的多因素分析

本研究發(fā)現(xiàn)，PNI在病人飲酒史、腫瘤長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等方面存在差異。低PNI組有飲酒史的病人比例高于高PNI組，這可能由于長期飲酒損傷病人的肝臟功能，影響血清白蛋白合成，導(dǎo)致PNI水平的降低。低PNI組腫瘤長度≥3 cm、浸潤程度深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人比例高于高PNI組病人，這可能由于腫瘤長度增加、浸潤程度加深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病人吞咽梗阻、食欲減退、消化道出血、乏力等腫瘤相關(guān)癥狀也會明顯加重，導(dǎo)致病人全身營養(yǎng)免疫下降，從而導(dǎo)致PNI水平的下降。消化系統(tǒng)的惡性腫瘤往往伴有營養(yǎng)不良，病人的手術(shù)風(fēng)險增加，術(shù)后更容易出現(xiàn)并發(fā)癥。研究表明，術(shù)前的PNI水平與多種惡性腫瘤病人術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)PNI水平在食管癌病人術(shù)后切口感染、喉返神經(jīng)損傷、乳糜胸、心律失常、肺栓塞等方面無明顯差異，但高PNI組吻合口瘺、肺部感染低于低PNI組。徐世斌等研究表明，術(shù)前PNI水平與食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)，術(shù)前低水平PNI的病人術(shù)后總并發(fā)癥、肺部并發(fā)癥和吻合口瘺的發(fā)生率均明顯高于高水平PNI的病人。因此，PNI能較準(zhǔn)確的反映食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥，可作為食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥的評估指標(biāo)。臨床醫(yī)生、藥師在食管癌病人入院時，根據(jù)PNI水平共同對病人進(jìn)行評估，制定干預(yù)方案，并監(jiān)測實施過程。營養(yǎng)干預(yù)的方式包括口服營養(yǎng)補(bǔ)充、腸內(nèi)營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)，對于口服營養(yǎng)補(bǔ)充不能達(dá)到病人營養(yǎng)攝入量，改用管飼腸內(nèi)營養(yǎng)，當(dāng)腸內(nèi)營養(yǎng)支持在較長時間仍未達(dá)到正常需要量時，聯(lián)合腸外營養(yǎng)。對于低PNI的病人，并輔以免疫干預(yù)治療，常用的增強(qiáng)免疫力制劑，如：胸腺肽、胸腺五肽、胸腺法新、丙種球蛋白、脾多肽、轉(zhuǎn)移因子等。通過術(shù)前合理的干預(yù)，將有助于降低食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥。

食管癌的預(yù)后不僅與腫瘤本身有關(guān)，而且與病人術(shù)前營養(yǎng)狀況有關(guān)，術(shù)前營養(yǎng)狀況不良的病人總體預(yù)后不佳。本研究發(fā)現(xiàn)，高PNI組中位生存期為56.2個月，5年生存率為48.1%。低PNI組中位生存期為38.7個月，5年生存率為21.1%。高PNI組病人總生存時間明顯高于低PNI組。多因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、PNI是影響病人預(yù)后的獨(dú)立危險因素。Hirahara等回顧性分析了169例接受了食管癌根治術(shù)的病人，認(rèn)為PNI是食管癌根治術(shù)后病人癌癥特異性生存時間和總生存時間的一個顯著的獨(dú)立預(yù)測因子，低水平PNI的食管癌病人術(shù)后預(yù)后不良。目前臨床分期是評估食管癌病人預(yù)后的主要方法，但影響病人的預(yù)后是多因素的，因此判斷病人預(yù)后不能僅靠單一指標(biāo)。PNI從營養(yǎng)和免疫方面反映病人機(jī)體的狀態(tài)，有助于更準(zhǔn)確的評估病人的預(yù)后。

目前尚無統(tǒng)一的方法獲取PNI的截斷值，有的研究采用均值作為截斷值，有的采用經(jīng)驗值作為截斷值，有的采用ROC曲線計算截斷值。本研究采用5年生存作為終點繪制ROC曲線，獲取最大Youden指數(shù)，計算出最佳PNI截斷值為45.38，具有較好的臨床實用性。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，不同治療組病人的PNI截斷值可能有所不同，即使同一治療組不同時期病人的PNI截斷值也不可能完全相同。本研究為單中心回顧性分析，樣本量較小，有一定程度的病例選擇性偏倚。術(shù)后輔助治療也可以影響食管癌病人的預(yù)后，但本研究未將其納入分析，是由于食管癌術(shù)后輔助治療的病人一般臨床分期較晚，術(shù)后輔助治療對預(yù)后的影響受到臨床分期的干擾，并且部分病人術(shù)后輔助治療療程不足。此外，本研究并非同一組醫(yī)生完成，對研究結(jié)果也有一定程度的影響。

綜上所述，PNI與食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)，是影響病人預(yù)后的獨(dú)立危險因素。相對于高PNI病人，低PNI的食管癌病人易發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，生存時間縮短。因此，對食管癌病人術(shù)前進(jìn)行評估，對于低PNI病人進(jìn)行合理的干預(yù)，將有助于改善病人的治療效果。