局部外用噻嗎洛爾與口服普萘洛爾治療表淺型嬰幼兒血管瘤效果對比的Meta 分析

李興紅， 李晨曦,2， 凌 彬， 龔忠誠

[1. 新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（附屬口腔醫(yī)院）頜面腫瘤外科，新疆維吾爾自治區(qū)口腔醫(yī)學研究所，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊 830054；2. 漢堡大學艾本德附屬醫(yī)院頭部及神經(jīng)中心口腔頜面外科，口腔頜面部腫瘤遺傳學及再生醫(yī)學實驗室，德國 漢堡 20246]

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangiomas，IHs）在新生兒及兒童中的發(fā)病率約為4%～5%[1]，其致病原因多是由于毛細血管內(nèi)皮細胞及周圍組織增生而引起，好發(fā)于頭面部、軀干，四肢次之[2]。 根據(jù)瘤體累及深度可分為表淺型、深部型及混合型。 嬰幼兒血管瘤早期可表現(xiàn)為皮膚充血、血管擴張，呈斑片樣；進入增殖期后，血管瘤體積增大，突出于皮膚，呈草莓樣瘤體，隨后增殖漸緩，部分患兒的血管瘤可在數(shù)年后消失[3]。 據(jù)不少文獻報道，自行消退的血管瘤仍會遺留瘢痕、色素、紅斑、纖維增生等，重者可能會損害呼吸功能及影響視力[4]。 因此，對于有臨床意義的嬰幼兒血管瘤，建議根據(jù)其部位、大小、穩(wěn)定程度給予積極治療而不是觀察。

治療嬰幼兒血管瘤的方法有很多種，主要包括藥物及手術治療，藥物中以糖皮質(zhì)激素及β 受體阻滯劑為主，目前口服普萘洛爾應用最廣泛，是公認的一線用藥。 口服普萘洛爾能快速減小血管瘤的體積，且具有良好的耐受性，能明顯縮短嬰幼兒血管瘤的病程，但該藥生物利用度不高，半衰期短，易受其他藥物影響，而且會引起很多副作用，如心率減慢、血壓降低、支氣管哮喘、失眠、食欲降低、夢魘、手腳發(fā)涼等[5]。 很多研究者在局部應用馬來酸噻嗎洛爾治療表淺型嬰幼兒血管瘤，也取得了很好的療效，局部外用藥物能減少全身性不良反應。 但此類研究的樣本量較小，可信度不高。 本文對關于口服普萘洛爾與局部涂抹噻嗎洛爾治療表淺型嬰幼兒血管瘤的研究進行系統(tǒng)綜述，并通過Meta 分析，明確局部涂抹噻嗎洛爾是否能夠取代口服普萘洛爾成為嬰幼兒血管瘤治療的一線藥物。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索

在多個中英文主流數(shù)據(jù)庫如：PubMed、Web of Science、Cochrane、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普等，搜索相關文獻。 本篇文章的主題詞為propranolol,timolol, infantile hemangioma，關鍵詞為β-bloker, infantile hemangioma,propranolol,timolol,treatment。 搜索的文獻無語種限制。 中文檢索以普萘洛爾、噻嗎洛爾、心得安及嬰幼兒血管瘤等為主題搜索詞。 最后檢索日期為2020 年6 月。

1.2 數(shù)據(jù)提取

①納入標準：確診為嬰幼兒血管瘤的患者（依據(jù)ISSA 診斷標準）。②排除標準：有服用普萘洛爾/噻嗎洛爾禁忌證、臨床實驗進行期間，患兒服用β 受體激動劑、 患兒接受β 受體阻滯劑以外的治療方法。 ③干預與對照：實驗組干預措施為局部應用馬來酸噻嗎洛爾，對照組為口服普萘洛爾。 ④療效評估：根據(jù)Achauer 標準，評價療效分為Ⅰ～Ⅳ級。本篇Meta 分析中將Ⅲ級和Ⅳ級定義為有效，Ⅰ級和Ⅱ級為無效。 ⑤全身不良反應：包括心率、血壓明顯下降，嘔吐腹瀉、過敏、低血糖等。 ⑥研究類型：選取隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、非隨機對照試驗、臨床觀察性研究。 ⑦研究數(shù)據(jù)必須齊全，缺乏對照組或缺少結(jié)局事件或重要數(shù)據(jù)等的文獻均會被排除。 同時滿足上述標準的研究方可納入本次Meta 分析。

1.3 文獻篩選

由2 位研究者單獨完成文獻檢索過程，并利用文獻管理軟件整理文獻，逐步進行文獻篩選，剔除重復發(fā)表研究，并對文獻進行一般描述，并提取相關研究數(shù)據(jù)。 當兩位研究者有意見分歧，并不能達成一致時，請第三位研究者判定。

1.4 文獻質(zhì)量評估

RCT 研究使用改良的Jadad 量表進行質(zhì)量評估。 主要評估隨機化、盲法、退出、隱藏等多個方面。 總分共7 分，其中得分小于3 分的文章質(zhì)量較差。 隊列研究采用NOS 評價標準進行質(zhì)量評估。 主要從選擇人群、暴露、可比性、結(jié)局等方面進行評價，總分為9 分。 文獻質(zhì)量評鑒過程由3 名研究者采用標準化表格背靠背獨立完成。

1.5 數(shù)據(jù)分析

本研究應用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析，評估局部涂抹馬來酸噻嗎洛爾及口服普萘洛爾用于治療表淺型嬰幼兒血管瘤的有效性及安全性。 效應量選取相對危險度值（risk ratio，RR 值）和95%置信區(qū)間。 根據(jù)I2及P值進行異質(zhì)性檢驗，根據(jù)檢驗結(jié)果選取不同的效應模型進行Meta 分析。 發(fā)表偏倚的評估通過漏斗圖直觀進行。

2 結(jié)果

共計檢索出280 篇相關文獻，其中英文83 篇，中文197 篇。 閱讀文獻的題目及摘要， 初步排除237 篇，仔細閱讀全文，最終有8 篇文獻[6-13]納入本次Meta 分析。 檢索流程見圖1。

2.1 納入文獻的基本特征及文獻質(zhì)量評分結(jié)果

所有的研究中，實驗組均為局部應用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液，對照組均為口服普萘洛爾，其中隨機對照試驗 （RCT）3 項， 臨床對照研究（clinical controlled trial，CCT）5 項，共納入1 860 例患者，其中實驗組942 例，對照組741 例，共177 例退出實驗。 大多數(shù)研究應用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液2 次/d， 應用普萘洛爾1 mg/kg。 最長用藥時長48 周，最短時長9 周。 各個研究的基本特征見表1。通讀本文所納入的文獻， 對RCT 及CCT 研究進行質(zhì)量評價（表2、3）。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 The flowchart of literatures screened through the review process

表1 納入研究的基線特征Table 1 Characteristics of included studies

表2 RCT 研究的改良Jadad 質(zhì)量評價得分表Table 2 Quality evaluation score table of modified Jadad in RCT studies

表3 CCT 研究的NOS 質(zhì)量評價表Table 3 NOS quality evaluation form of CCT study

根據(jù)RevMan 5.3 軟件自帶ROB 量表對每篇文章進行風險評估，并對其分出等級（圖2、3）。

圖2 納入研究偏倚風險評估Figure 2 Quality assessment and risk of bias in included studies

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1外用噻嗎洛爾與口服普萘洛爾療效對比 納入的8 篇研究均提供了相關療效數(shù)據(jù)，局部外用噻嗎洛爾組共942 例，口服普萘洛爾組741 例。 異質(zhì)性檢驗顯示8 篇研究之間有輕度異質(zhì)性 （χ2=16.71,I2=58%,P=0.02）， 遂采用隨機效應模型對兩組對象進行Meta 分析。結(jié)果顯示，局部外用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤療效優(yōu)于口服普萘洛爾者[RR=1.15，95%CI（1.01，1.30），P=0.04]，差異有統(tǒng)計學意義（圖4）。

局部外用噻嗎洛爾與口服普萘洛爾療效對比的漏斗圖呈倒漏斗狀，表明所納入的文獻無明顯發(fā)表偏倚（圖5）。

根據(jù)研究類型對所納入的研究進行亞組分析，分為RCT 組（3 項研究）和CCT 組（5 項研究）。 在RCT 組中，局部涂抹與口服用藥相比，療效無明顯差異[RR=1.16, 95%CI（0.94，1.40）,P=0.14]；CCT 研究中，局部應用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤與口服普萘洛爾效果比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.14，95%CI（0.96，1.35）,P=0.13]（圖6）。

2.2.2外用組與口服組全身不良反應的對比 共4 項研究比較了兩種方法治療后的全身不良反應。 異質(zhì)性檢驗顯示χ2=1.42,I2=0%,P=0.49， 各研究之間無明顯異質(zhì)性，故應用固定效應模型對兩組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計合并。結(jié)果提示局部應用0.5%馬來酸噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤時，全身不良反應發(fā)生率比口服普萘洛爾組明顯降低[RR=0.26，95%CI（0.17，0.40），P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義（圖7）。

圖3 納入研究產(chǎn)生偏倚風險項目所占百分比Figure 3 The proportion of risk of bias in included studies

3 討論

本文通過對相關研究進行系統(tǒng)綜述及Meta 分析發(fā)現(xiàn)，外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療表淺型嬰幼兒血管瘤的療效比口服普萘洛爾更好，且全身不良反應更小。

研究顯示嬰幼兒血管瘤中的血管增生有新生及新發(fā)2 種，其起源不同[14]。 Yu 等通過生化技術證實了在血管瘤增生的過程中， 內(nèi)皮前體細胞（endothelial progenitor cells，EPCS）參與其中。 目前多項研究已證實血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）轉(zhuǎn)導通路在血管瘤發(fā)展過程中起了重要的作用。 在血管瘤的內(nèi)皮細胞中，整合蛋白β1 活性下降， 血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）減少，VEGF升高，促進信號轉(zhuǎn)導，加速內(nèi)皮細胞增殖[15]。此外，嬰幼兒血管瘤的發(fā)生還與多種遺傳因素有關。 正如文獻報道所述，在血管瘤組織中發(fā)現(xiàn)了編碼VEGF 的基因突變、 編碼VEGFR2、TEM8 基因錯義、Sq 染色體變異等，進一步佐證了這一假說[16-18]。 Hunjan 等[19]對血管瘤嬰幼兒進行了一項對照研究發(fā)現(xiàn)，胎兒在缺氧的環(huán)境中更容易發(fā)生血管瘤。 實驗室研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素和缺氧的協(xié)同作用能加速血管瘤內(nèi)皮細胞增殖。

圖4 局部外用噻嗎洛爾與口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效對比Figure 4 Comparison of the efficacy of topical use of timolol and oral propranolol in the treatment of hemangioma in infants

圖5 納入文獻的漏斗圖Figure 5 Funnel plot of included literatures

圖6 以臨床研究類型為分組依據(jù)的亞組分析Figure 6 Subgroup analysis based on clinical research type

嬰幼兒血管瘤的治療包括手術治療、口服藥物治療及局部藥物治療。 對于消退期的嬰幼兒血管瘤可采用外科手術切除多余的纖維組織，恢復正常外觀。 但病灶的部位、大小及形態(tài)不同，手術的時機也有所不同。 且對于增生期血管瘤是否采取手術切除治療，學術界仍有爭議[20]。

圖7 局部應用噻嗎洛爾與口服普萘洛爾全身不良反應對比Figure 7 Meta-analysis for the side effects between topical use of timolol and oral propranolol

口服藥物包括兩大類：β 受體阻滯劑及激素。Meta 分析顯示，與口服潑尼松相比，普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤有效率明顯較高，且不良反應明顯減少[21]。 目前絕大多數(shù)口服糖皮質(zhì)激素已經(jīng)被口服β受體阻滯劑所取代。 但對于有普萘洛爾禁忌證的患兒，糖皮質(zhì)激素仍然有一定價值。 鑒于激素的副作用，如Cushing 綜合征、影響生長發(fā)育、高血壓等，其用量、療程的制訂，我們都應對患兒進行個體化治療[22-24]。 因此，在血管瘤形成的多個時期，多個部位，口服普萘洛爾都有效，這也奠定了其一線藥物的基礎。 但口服普萘洛爾可能引起患兒四肢發(fā)冷、失眠多夢、腹瀉等不適，影響生長發(fā)育[25]。

局部用藥同樣包括2 大類：β 受體阻滯劑及糖皮質(zhì)激素。 多項隨機對照研究均發(fā)現(xiàn)，局部應用馬來酸噻嗎洛爾不僅能有效抑制血管瘤增生，還很少引起上述副作用，該藥物安全有效[26-27]。 特別在表淺而局限的小血管瘤中，局部外用噻嗎洛爾有非常好的效果[28]。 目前，血管瘤局部注射糖皮質(zhì)激素的治療方法，在臨床中應用得越來越少，已基本被前者替代。

傳統(tǒng)的治療方法如手術， 口服糖皮質(zhì)激素等，因治療后遺留瘢痕或藥物不良反應等副作用，其臨床應用受到很大限制。 嬰幼兒口服普萘洛爾可能出現(xiàn)低血壓、心率減慢等嚴重的不良后果，特別是對于面積較小，位置表淺的嬰幼兒血管瘤，不適合口服普萘洛爾，傳統(tǒng)觀點多主張等待，任其自然消退。但對于頭面部及敏感部位的表淺型血管瘤，需要進行早期治療。 多個研究表明，局部應用噻嗎洛爾治療表淺型血管瘤的療效及安全性比普萘洛爾更好。本篇Meta 分析也支持該觀點。

目前關于β 受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的Meta 分析，多集中在應用普萘洛爾的治療，包括口服普萘洛爾和局部應用普萘洛爾，而關于局部外用噻嗎洛爾與口服普萘洛爾相比的Meta 分析， 國內(nèi)外尚未發(fā)表相關系統(tǒng)綜述及Meta 分析文獻。

本篇研究的局限性在于，納入的RCT 研究較少且大部分研究都來自中國， 可能存在一定的偏倚。還需要更多更高質(zhì)量的多中心隨機對照研究深入探索該領域。

綜上所述，本篇Meta 分析顯示，局部外用噻嗎洛爾治療淺表型嬰幼兒血管瘤，其總體有效率明顯高于口服普萘洛爾組，且全身不良反應的發(fā)生率明顯低于后者。