某三甲婦幼兒醫(yī)院嚴(yán)重不良反應(yīng)的帕累托分析

吳雯，黃志毅，林秀賢

廈門(mén)大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院（廈門(mén)市婦幼保健院），福建廈門(mén) 361001

藥品不良反應(yīng)（ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。自2011 年原衛(wèi)生部頒布《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》以來(lái)，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作逐漸重視和加強(qiáng)，其中新的和嚴(yán)重的ADR 在藥品安全性再評(píng)價(jià)中起著重要的作用，尤其是嚴(yán)重ADR 報(bào)告比例是衡量總體報(bào)告質(zhì)量和可利用性的重要指標(biāo)之一[1-2]。該院作為一所三甲婦兒專(zhuān)科醫(yī)院，同時(shí)也是國(guó)家藥品不良反應(yīng)哨點(diǎn)醫(yī)院之一，每年上報(bào)的ADR 中以婦女及兒童為主體對(duì)象， 數(shù)據(jù)具專(zhuān)科特色。為此，對(duì)該院2017—2018 年上報(bào)全國(guó)ADR 監(jiān)測(cè)中心的報(bào)告進(jìn)行匯總，篩選出嚴(yán)重的ADR 報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與帕累托（pareto）分析，以了解婦女、兒童ADR 發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，為促進(jìn)臨床合理用藥，減少或避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生提供參考。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集該院2017 年1 月—2018 年12 月上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的ADR 數(shù)據(jù)，從中篩選出嚴(yán)重的ADR 報(bào)告共計(jì)303 份，其中已知嚴(yán)重的ADR290 份，新的嚴(yán)重的13 份。該研究通過(guò)了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 判斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中對(duì)嚴(yán)重ADR 的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重的ADR 是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的[3]。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)方法 采用Excel 與手工篩選的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)303 份嚴(yán)重的ADR 報(bào)告，按照患者的年齡、性別、給藥途徑、引發(fā)ADR 的藥品劑型與種類(lèi)、ADR 累及器官-系統(tǒng)進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)。

1.2.3 數(shù)據(jù)處理 對(duì)藥品品種和累及器官-系統(tǒng)進(jìn)行歸類(lèi)，計(jì)算各分類(lèi)引發(fā)ADR 的構(gòu)成比及累計(jì)構(gòu)成比，繪制帕累托圖，依Pareto 原則，找出主要和次要影響因素，同時(shí)進(jìn)行Pareto 分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況

303 份報(bào)告中，男性33 例，女性270 例，男女比例為1:8.18， 且33 例男性均為兒童。 從年齡分布結(jié)構(gòu)來(lái)看，10 歲以下患兒共52 例（占17.2%），以3 歲以下幼兒居多。10～19 歲年齡段未有嚴(yán)重的ADR 報(bào)告，20～49 歲年齡段的女性共192 例（占63.4%）是高發(fā)人群，50 歲以上女性共有59 例（占19.4%）。

2.2 引起ADR 的劑型與給藥途徑

ADR 報(bào)告中所涉及的藥品劑型包括注射、口服和外用制劑，主要以注射劑型為主，共有281 例。 若一份ADR報(bào)告涉及多種給藥途徑時(shí)則分記例次，因此給藥途徑總例次達(dá)327 例。排名前三的分別是靜脈滴注（199 例次）、皮下注射（50 例次）、靜脈注射（23 例次），以上三種給藥途徑占總例次的83.2%。

2.3 ADR 涉及的藥品種類(lèi)

303 份嚴(yán)重ADR 所涉及的可疑藥品按 《新編藥物學(xué)》第17 版中的藥物分類(lèi)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，可分為11 類(lèi)，見(jiàn)表1。 依據(jù)各類(lèi)藥品引發(fā)ADR 的例數(shù)與累計(jì)構(gòu)成比繪制帕累托圖，見(jiàn)圖1。

表1 303 份ADR 涉及的藥品種類(lèi)

圖1 ADR 涉及藥品種類(lèi)的帕累托圖

表2 ADR 累及器官或系統(tǒng)分布

由圖1 可知，發(fā)生ADR 頻率最高的是抗腫瘤藥物，其次是激素及其相關(guān)藥物，再則是抗感染藥，依據(jù)帕累托原則，累計(jì)構(gòu)成比在30%～80%區(qū)間的為主要因素A，在80%～90%的是次要因素B，以上三類(lèi)品種則是構(gòu)成嚴(yán)重ADR 的主、次要因素。腫瘤藥物中ADR 發(fā)生較多的依次是多西他賽注射液、注射用環(huán)磷酰胺和表柔比星，骨髓抑制是抗腫瘤藥最嚴(yán)重的血液學(xué)毒性[4-5]。性激素類(lèi)藥物中ADR 較多的有注射用重組人促黃體激素α、重組人絨促性素注射液、注射用尿促卵泡素，這些藥品在輔助生殖技術(shù)中用于誘發(fā)排卵治療，卵巢過(guò)度刺激綜合征便是促排治療過(guò)程中常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥[6]。 抗感染藥中發(fā)生ADR 多的以β 內(nèi)酰胺類(lèi)為主，臨床上較常見(jiàn)皮膚和消化系統(tǒng)的損害。

2.4 ADR 累及器官/系統(tǒng)及臨床典型表現(xiàn)

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心和CFDA 藥品評(píng)價(jià)中心編譯的《WHO 藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》中規(guī)定的ADR累及器官-系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 因一份不良反應(yīng)可累及多個(gè)器官或系統(tǒng)損害，所以分次累計(jì)共有326 例。 各累及器官或系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)見(jiàn)表2，帕累托圖見(jiàn)圖2。

圖2 ADR 累及器官或系統(tǒng)的帕累托圖

由圖2 可知，嚴(yán)重ADR 累及的系統(tǒng)或器官主要涉及血液、泌尿生殖與消化系統(tǒng)、皮膚及其附件，臨床表現(xiàn)有骨髓抑制、卵巢過(guò)度刺激、惡心、腹瀉、皮疹、瘙癢等癥狀，與本次統(tǒng)計(jì)的ADR 藥品種類(lèi)的主要及次要因素相對(duì)應(yīng)。

3 討論

綜述所述，303 份嚴(yán)重ADR 發(fā)生的規(guī)律與特點(diǎn)從年齡分布來(lái)看，兒童集中于3 歲以下的幼兒，這與劉亞娟等[7-8]的研究報(bào)道一致，由于兒童其獨(dú)特的生理特點(diǎn)，年齡越小的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)尚未發(fā)育完全、肝腎代謝功能不足、藥物易透血腦屏障等這些因素均會(huì)增加ADR的發(fā)生概率。 而成人發(fā)生嚴(yán)重ADR 的年齡段集中于20～49 歲的女性，這與來(lái)該院就診的人群和疾病特點(diǎn)有關(guān)。該院就診的成年患者中以女性為主，且就診的人群中以看計(jì)劃生育、輔助生殖或婦科疾病的較多，在治療過(guò)程中，使用性激素和化療藥物所占的比重大，聯(lián)合用藥情況多，這些原因可能導(dǎo)致ADR 發(fā)生的幾率增加[9]。 從給藥途徑看，發(fā)生嚴(yán)重ADR 的劑型以注射劑型為主，其中靜脈滴注是導(dǎo)致ADR 的主要方式，因靜脈給藥時(shí)藥物無(wú)吸收過(guò)程直接進(jìn)入體循環(huán)，血藥濃度短時(shí)升高，藥效快的同時(shí)發(fā)生ADR 的概率及嚴(yán)重程度也相應(yīng)增加。 從ADR 涉及的可疑藥品種類(lèi)來(lái)看，抗腫瘤藥和性激素類(lèi)藥是導(dǎo)致嚴(yán)重ADR 的主要影響因素，這兩類(lèi)藥在女性生殖系統(tǒng)腫瘤化療和輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用中臨床常常聯(lián)合使用同類(lèi)的藥物，這就容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積和ADR的疊加，引發(fā)嚴(yán)重ADR 的機(jī)率也隨之升高。 從ADR 累及的系統(tǒng)看，嚴(yán)重的ADR 報(bào)告中涉及血液系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)，這兩大系統(tǒng)的不良反應(yīng)嚴(yán)重且不易察覺(jué)，應(yīng)引起臨床足夠的重視。

為此，臨床在治療過(guò)程中應(yīng)特別關(guān)注以上不同年齡段的高危人群，對(duì)這些年齡段的患者應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，遵循合理、個(gè)體化的給藥原則，嚴(yán)格把控聯(lián)合用藥的指征，慎重選擇聯(lián)合用藥的品種，才能有效保障患者的用藥安全。在給藥途徑方面建議臨床堅(jiān)持“能口服不肌注，能肌注不靜脈給藥”的原則，合理地選擇給藥途徑。若部分患者確實(shí)需要靜脈給藥，臨床在使用藥品前應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的過(guò)敏史及用藥史，同時(shí)對(duì)給藥濃度、滴注速度進(jìn)行嚴(yán)格的限定，以減少因操作不當(dāng)引起的不良反應(yīng)，在嚴(yán)格規(guī)范輸液操作的同時(shí)還應(yīng)注意藥物間的相互作用與配伍禁忌。只有做好醫(yī)、藥、護(hù)的嚴(yán)密配合，才能有效降低ADR 的發(fā)生，最大限度地提高患者的用藥安全[10]。

4 總結(jié)

通過(guò)對(duì)該院2017—2018 年度嚴(yán)重ADR 報(bào)告的pareto 分析與討論，能及時(shí)了解婦女、兒童ADR 發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)，直觀地反映出引起嚴(yán)重ADR 相關(guān)的主、次要因素，從而采取有效的干預(yù)措施以促進(jìn)臨床安全合理的用藥。