應(yīng)用FRAX工具評(píng)估系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者骨折風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)因素分析

何志翔 蔡小燕 林小軍 葉靜華 李偉念 袁詩雯 李芳菲 陳憶

廣州市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫內(nèi)科，廣東 廣州 510180

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以慢性炎癥和多臟器損害為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，隨著治療方法的不斷改善，患者的生存率已得到明顯提高，但繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、骨折等遠(yuǎn)期并發(fā)癥逐漸成為影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量的重要因素[1]。目前，臨床上將骨密度作為評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)的主要依據(jù)，但研究發(fā)現(xiàn)，在骨密度相同的情況下，不同年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)疾病合并骨折風(fēng)險(xiǎn)的人群中，其發(fā)生骨折的概率差異極大，因此單用骨密度來預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)是不全面的。近年來越來越多研究證實(shí)，骨折危險(xiǎn)性評(píng)估工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)對(duì)未來10年骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估比骨密度更準(zhǔn)確、更科學(xué)[2]。 本研究旨在探討FRAX對(duì)SLE患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值并進(jìn)行相關(guān)因素分析。

1 材料和方法

1.1 一般資料

納入2018年1月至2019年6月于我院治療的90例SLE患者，以及60例年齡、性別配對(duì)的正常體檢人員，分別設(shè)為研究組與對(duì)照組，SLE患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有I型糖尿病、成骨不全癥、性腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性肝病、慢性營養(yǎng)不良等影響骨代謝疾病的患者。其中研究組男10例，女80例；年齡40～83歲，平均(55.3±8.3)歲，病程1～15 年，平均(5.7±2.7)年；對(duì)照組男6例，女54例；平均(54.2±4.2)歲。比較兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 研究方法

采用雙能X線骨密度儀(美國GE公司，型號(hào)Lunar DXA)測(cè)定左側(cè)股骨頸、腰椎L1-L4骨礦含量，以g/cm2表示。通過問卷調(diào)查收集相關(guān)資料，包括：性別、年齡、身高、體重、父母及本人既往骨折史、吸煙史、飲酒及服用糖皮質(zhì)激素情況、是否合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松病史、服用鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽等情況。登錄網(wǎng)站 FRAX 評(píng)估界面(www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.)，錄入上述指標(biāo)，由計(jì)算機(jī)自動(dòng)生成10年骨質(zhì)疏松性骨折概率(PMOF %)。按骨折風(fēng)險(xiǎn)<10 %、≥10 %將SLE組患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組與中高風(fēng)險(xiǎn)組，采用Logistic回歸分析探討SLE患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及疾病活動(dòng)度

骨代謝指標(biāo)：反映破骨細(xì)胞活性的骨吸收指標(biāo)：血清Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(lián)(β-CTX)，反映成骨細(xì)胞活性的骨形成指標(biāo)：Ⅰ型膠原端前膠原肽(PINP)。生化指標(biāo)：血清離子鈣(Ca)、血清離子磷(P)、 血 清 堿 性 磷 酸 酶(ALP)、血清白蛋白(ALB)、血肌酐(SCr)。按照SLE疾病活動(dòng)度指數(shù)(SLEDAI)計(jì)算病情活動(dòng)性評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間指標(biāo)差異比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間差異分析采用χ2檢驗(yàn)，多項(xiàng)分類資料回歸分析采用Logistics Regression 分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組間骨密度及骨折風(fēng)險(xiǎn)比較

SLE組左側(cè)股骨頸、L1-L4骨密度均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SLE組10年主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)為(9.23±2.97)%，顯著高于對(duì)照組的(3.09±1.04)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 其中10年骨折低風(fēng)險(xiǎn)組 58例，骨折風(fēng)險(xiǎn)為(7.69±0．95)%；中高風(fēng)險(xiǎn)組32例，骨折風(fēng)險(xiǎn)為(13.21±2.75)%。

表1 研究組與對(duì)照組間骨密度及骨折風(fēng)險(xiǎn)比較(g/cm2)Table 1 Comparison of bone density and fracture risk between the study group and the control group(g/cm2)

2.2 SLE患者骨折中高風(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組的臨床資料比較

中高風(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組在年齡、體重、病程≥ 2年、BMI、血清白蛋白、雙膦酸鹽藥物使用率、SLEDAI評(píng)分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 骨折中高風(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組的臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between the high-risk group and the low-risk group

2.3 SLE患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)多因素分析

將表2單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析賦值：年齡 (0：40～49 歲， 1：50～59歲，2：60～69 歲，3：≥70歲)；SLE病程 (0：<2年，1：≥2年)；體重(0：≤50 kg，1：50～60 kg，2：≥60 kg)；BMI(0：≤20 kg/m2，1：20～25 kg/m2，2：≥25 kg/m2)；雙膦酸鹽藥物使用率(0：有，1：無)；ALB(0：<34，1：≥34)；SLEDAI評(píng)分(0：<10，1：≥10)。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：年齡≥70歲、病程≥2年、SLEDAI評(píng)分≥10分是SLE患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素。

表3 SLE患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)多因素分析

3 討論

SLE患者易發(fā)生骨質(zhì)疏松已有大量報(bào)道，本研究結(jié)果顯示，SLE組左側(cè)股骨頸、L1-L4骨密度均顯著低于對(duì)照組，表明 SLE患者較正常人存在明顯的骨密度降低現(xiàn)象。由于各種研究對(duì)象存在一定差異，SLE繼發(fā)骨質(zhì)疏松發(fā)病率有一定差異，根據(jù)世界衛(wèi)生組織骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，檢索近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)告發(fā)病率，SLE患者骨量減少占38.5 %～46 %，骨質(zhì)疏松則占15 %～23 %[4-5]。SLE患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的原因包括：治療期間應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素等藥物、疾病造成機(jī)體炎癥活動(dòng)以及內(nèi)分泌激素紊亂等原因所致的全身性骨質(zhì)疏松[6]。

骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的最嚴(yán)重后果是骨折，預(yù)防骨折發(fā)生是防治骨質(zhì)疏松的最根本目標(biāo)。目前主要通過骨密度來對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展評(píng)估及指導(dǎo)臨床治療，但骨密度僅反映骨質(zhì)礦物鹽含量，研究發(fā)現(xiàn)骨密度能代表70 %的骨骼抵抗力，另外骨質(zhì)微結(jié)構(gòu)、脂肪組織厚度和跌倒風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)影響骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。FRAX 由國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)研究提出，納入評(píng)估除骨密度外、還包括性別、年齡、身高、體重、父母及本人既往骨折史、吸煙史、服用糖皮質(zhì)激素情況、是否合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松病史、酒精攝入量等因素，要比以往單純使用骨密度更科學(xué)、有效地指導(dǎo)患者進(jìn)行骨質(zhì)疏松性骨折的防治工作。本研究FRAX評(píng)估結(jié)果顯示，SLE組10年骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)為(9.23±2.97)%，顯著高于對(duì)照組的(3.09±1.04)%。SLE患者骨折中高風(fēng)險(xiǎn)組的體重、BMI、雙膦酸鹽使用率和白蛋白較低，年齡、病程≥2年及SLEDAI評(píng)分則較高，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：年齡≥70歲、 病程≥2年、SLEDAI評(píng)分≥10分是SLE患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素，提示SLE患者骨折風(fēng)險(xiǎn)除了常見的年齡及病程因素外，營養(yǎng)水平和病情活動(dòng)度亦與之密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)許多炎性細(xì)胞因子參與SLE的發(fā)生發(fā)展，如白介素2、白介素6、腫瘤壞死因子等炎癥因子在活動(dòng)期SLE患者中明顯增高，加重炎癥反應(yīng)，同時(shí)這些炎性細(xì)胞因子能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞前體分化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，使得破骨細(xì)胞活性及數(shù)量增加，最終導(dǎo)致骨吸收增加[8]；國外Alele等[9]研究證實(shí)，活動(dòng)期SLE 患者體內(nèi)破骨細(xì)胞的活性升高，骨吸收大于骨形成，認(rèn)為體內(nèi)的炎性活動(dòng)是導(dǎo)致患者骨密度降低的主要原因。另一方面，隨著病情活動(dòng)度升高，病程變長，患者使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的時(shí)間和用量亦隨之增大，加大骨折風(fēng)險(xiǎn)。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素累積用量和骨密度的減少之間有很大的相關(guān)性。國外Suzuki等[11]經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失在開始治療的半年內(nèi)速度最快，而且骨質(zhì)流失量隨著糖皮質(zhì)激素的累計(jì)量增加而增加。同時(shí)環(huán)磷酰胺，環(huán)孢素等治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的常用藥物亦會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[5,12]。臨床上，除了要對(duì)SLE規(guī)范診治外，怎樣對(duì)骨質(zhì)疏松進(jìn)行防治同樣重要。美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)建議包括生活方式的調(diào)整，如戒煙、禁酒、進(jìn)行負(fù)重鍛煉，藥物上除補(bǔ)充鈣劑和維生素D，另外建議只要接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療(初始劑量≥30 mg/d，或年累積量>5 g等量潑尼松)的患者均應(yīng)使用雙膦酸鹽治療[13]。本研究中亦發(fā)現(xiàn)，患者骨折中高風(fēng)險(xiǎn)組雙膦酸鹽使用率較對(duì)照組低。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)SLE患者骨折風(fēng)險(xiǎn)受年齡、體重、BMI、病程、雙膦酸鹽使用等影響。其中年齡≥70歲、病程≥2年、SLEDAI評(píng)分≥10分是SLE患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素。一方面，SLE病情活動(dòng)未控制，持續(xù)破壞骨質(zhì)，此外隨著病程、年齡增加、體力活動(dòng)減少、糖皮質(zhì)激素大量長時(shí)間使用、營養(yǎng)水平低下等諸多因素，均導(dǎo)致SLE患者骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，對(duì)于SLE患者積極治療原發(fā)病，控制病情活動(dòng)，保持正常的BMI，定期監(jiān)測(cè)骨密度，有助于保護(hù)骨質(zhì)，減少骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)。