達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療新發(fā)2型糖尿病的療效及對血清 Hcy、Lp（a）水平的影響

傅靜波

作者單位： 315020寧波，寧波市第九醫(yī)院

2 型糖尿?。═2DM）在糖尿病患者中占比最高，其血糖水平呈緩慢升高趨勢[1]，臨床治療常用藥物為二甲雙胍。隨著T2DM 患者的疾病進(jìn)展，使用單藥效果不佳，需聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療。達(dá)格列凈是一種新型的治療 T2DM 的藥物，其作用機(jī)制為通過選擇性作用于腎小管近端鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2），抑制葡萄糖重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排泄，從而降低血糖[2]。本研究旨在探討達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM 的療效及對血清同型半胱氨酸（Hcy）、脂蛋白（a）[Lp（a）]水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2019 年 2 月至2020 年 8 月寧波市第九醫(yī)院收治的T2DM 患者 80 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）新診斷 T2DM 患者且未用藥；（3）年齡＞ 18 歲；（4）患者及家屬充分知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他糖尿病患者；（2）嚴(yán)重心、肝及腎功能異常者；（3）合并惡性腫瘤者；（4）妊娠及哺乳期者；（5）研究用藥物過敏者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=38）和觀察組（n=42）。觀察組男23例，女19 例；平均年齡（48.6±5.5）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（25.63±2.28）kg/m2。對照組男19 例，女19 例；平均年齡（48.8±5.8）歲；BMI 為（25.82±2.36）kg/m2。兩組一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法 對照組予以口服二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20023370）治療，0.5 g/次，2 次/d，治療期間可根據(jù)患者病情變化調(diào)整藥量，但最大劑量≤2000mg/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予口服達(dá)格列凈片（AstraZeneca PharmaceuticalsLP，注冊證號：H20170120）治療，10 mg/次，1 次/d。兩組患者療程均為4周，治療過程中持續(xù)隨訪患者。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前及治療后血糖指標(biāo)[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPBG）及糖化血紅蛋白（HbAlc）]、胰島細(xì)胞功能[C 肽（C-P）及空腹胰島素（FINS）]、生化指標(biāo)[24h尿蛋白、Hcy及Lp（a）]的差異，治療過程中不良反應(yīng)情況。

予留患者24 h 尿，使用熒光免疫分析儀檢測24 h 尿蛋白；取患者清晨靜脈血5 ml，離心后取血清，使用免疫透射比濁法檢測Lp（a）水平，使用酶循環(huán)法檢測Hcy 水平。使用葡萄糖氧化酶法檢測FPG 及2hPBG，使用高壓液相色譜法檢測HbAlc。取清晨空腹靜脈血，使用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測C-P 及FINS。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖指標(biāo)比較 治療前，兩組FPG、2hPBG 及 HbAlc 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≤0.38，均 P ＞ 0.05）；治療后，兩組上述指標(biāo)均較治療前下降（t≥5.32，均P＜0.05），且觀察組均低于同期對照組（t≥3.70，均 P ＜ 0.05），見表 1。

2.2 胰島細(xì)胞功能比較 治療前,兩組C-P 及FINS 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≤1.84，均 P ＞ 0.05）；治療后，兩組上述指標(biāo)均較治療前上升（t≥5.92，均P＜0.05），且觀察組均高于同期對照組（t≥2.33，均 P ＜ 0.05），見表 2。

2.3 血清生化指標(biāo)比較 治療前,兩組24 h尿蛋白、Hcy及Lp（a）水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≤0.42，均 P ＞ 0.05）；治療后，兩組上述指標(biāo)均較治療前下降（t≥5.37，均P＜0.05），且觀察組均低于同期對照組（t≥6.42，均 P ＜ 0.05），見表 3。

2.4 不良反應(yīng)情況比較 治療期間，觀察組發(fā)生低血糖1 例，泌尿生殖系統(tǒng)感染2 例，腹瀉1 例，胃腸道反應(yīng)3 例；對照組發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染1 例，腹瀉2例，胃腸道反應(yīng)2 例；兩組不良反應(yīng)發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.19，P ＞ 0.05）。

表1 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后胰島細(xì)胞功能比較

表3 兩組治療前后血清生化指標(biāo)比較

3 討論

二甲雙胍是目前臨床降血糖的首選藥物，其通過作用于肝臟、肌肉以提升這些部位對葡萄糖的利用、攝取，從而增加患者機(jī)體胰島素敏感性，進(jìn)而緩解機(jī)體胰島素抗體反應(yīng)，對血糖水平進(jìn)行控制[4]。二甲雙胍代謝的主要途徑為經(jīng)腎小管代謝，不經(jīng)過肝臟代謝，更不會在患者體內(nèi)進(jìn)行降解，對患者肝、腎功能無影響[5]。但單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍時，仍有部分患者在用藥后血糖控制效果不佳。達(dá)格列凈是一種SGLT2 抑制劑，屬于非胰島素依賴性口服降糖藥[6]。SGLT2 主要表達(dá)并作用于人體腎臟近曲小管的第一段，具備低親和力及高容量，是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[7]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血糖控制情況優(yōu)于對照組，其原因可能與達(dá)格列凈通過自行選擇并抑制SGLT2，來降低腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，促使尿糖快速釋放，進(jìn)而降低患者血漿中葡萄糖水平有關(guān)。從兩組患者胰島功能變化情況來看，聯(lián)合使用達(dá)格列凈可改善胰島功能。其原因可能在于達(dá)格列凈產(chǎn)生藥物作用時，與外周組織對胰島素敏感性、胰島素 細(xì)胞功能無影響，且達(dá)格列凈可通過促進(jìn)腸降血糖素分泌、葡糖激酶合成等多個路徑對胰島素 細(xì)胞功能進(jìn)行保護(hù)。

24h 尿蛋白可直觀表示患者24h 排泄情況；Hcy是一種蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其水平升高會導(dǎo)致機(jī)體腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎功能受損；Lp（a）常沉積于腎小球微血管中，其經(jīng)過氧化或糖基化后，會導(dǎo)致機(jī)體腎小球肥大或其他病變發(fā)生；這3種指標(biāo)均可用于診斷早期糖尿病腎病[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后24h 尿蛋白定量、Hcy 及 Lp（a）指標(biāo)水平優(yōu)于對照組，其原因可能在于聯(lián)合達(dá)格列凈治療使患者自身血糖水平得到有效控制，可避免因持續(xù)性高血糖導(dǎo)致的糖尿病微血管病變程度增加，減輕患者腎功能損害。從不良反應(yīng)發(fā)生情況來看，兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），說明聯(lián)合用藥安全性較好。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍有助于增強(qiáng) T2DM 患者血糖水平的控制，能改善患者胰島細(xì)胞功能，在一定程度上減輕糖尿病對患者腎功能的損害，安全性較好，值得推廣。