利多卡因?qū)π厍荤R下行肺癌根治術(shù)的患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量及肺保護作用的影響

王 磊 孫 靜 張學廣 王光磊

目前在肺癌早期，手術(shù)作為最主要的治療方式,可以延長患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。近年來對圍術(shù)期病理生理學的研究進展表明，多種因素導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生率、住院時間和康復(fù)期延長，包括疼痛、應(yīng)激反應(yīng)/器官功能障礙、惡心、嘔吐、腸梗阻、低氧血癥、制動等[1]。在胸腔鏡肺癌根治術(shù)中常需要單肺通氣技術(shù)(one lung ventilation，OLV),而OLV會造成通氣/血流比例失調(diào)，肺內(nèi)分流率增加，超過2h的OLV即可造成急性肺損傷[2]。利多卡因是臨床常見的酰胺類局部麻醉藥，具有廣泛的抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。在門診手術(shù)和腹腔鏡胃減容手術(shù)中靜脈使用利多卡因可以顯著提高患者的術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量，減少圍術(shù)期阿片類藥物的用量[3,4]。動物實驗表明，利多卡因可以減輕術(shù)中的炎性反應(yīng)，增加肺順應(yīng)性以及舒張氣道平滑肌，進而起到肺保護的作用[5,6]。然而，術(shù)中應(yīng)用利多卡因是否可以提高胸腔鏡下肺癌根治術(shù)的患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量以及是否具有肺保護作用尚不明確。本研究擬探討胸腔鏡下肺癌根治術(shù)中靜脈使用利多卡因?qū)颊呋謴?fù)質(zhì)量及肺保護作用的影響。

資料與方法

1.一般資料：本研究為前瞻性隨機雙盲對照的臨床研究。本研究經(jīng)過徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準(XYFY2020-KL160-01)，并在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號:ChiCTR1900026910)。所有患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：既往有其他惡性腫瘤病史，無法判斷此次罹患肺癌是否為原發(fā)；術(shù)前曾行放療、化療、服用抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥及激素類藥物進行治療；腫瘤發(fā)生其他臟器轉(zhuǎn)移；對局部麻醉藥過敏者；肝功能異常者定義為(血清總膽紅素≥2mg/dl)；腎功能異常者(定義為腎小球濾過率<90ml/(min·1.73m2)；竇性心動過緩；二度以上房室傳導(dǎo)阻滯；慢性疼痛；有精神疾病，交流障礙；拒絕接受輸注利多卡因者。剔除標準：手術(shù)取消；手術(shù)期間轉(zhuǎn)為開胸；術(shù)中發(fā)生局部麻醉藥中毒或不良反應(yīng)；患者術(shù)后入ICU；手術(shù)時長≥6h；術(shù)中輸血。

2.分組及干預(yù)：符合入選條件的患者采用數(shù)字表法隨機分為L組和C組。(1)L組：麻醉誘導(dǎo)前給予利多卡因1.5mg/kg的負荷量，隨后以2.0mg/(kg·h)的速度維持直至手術(shù)結(jié)束。(2)C組：等容量的0.9%氯化鈉溶液給予負荷與泵注。分組情況由一名不參與試驗的護士保存在密碼信封中。試驗分組情況對患者、麻醉醫(yī)生、手術(shù)醫(yī)生設(shè)盲，患者入手術(shù)室后，由另一名麻醉醫(yī)生打開密閉信封，并根據(jù)分組情況準備相關(guān)藥物，該麻醉醫(yī)生不參與后續(xù)研究數(shù)據(jù)收集及數(shù)據(jù)分析。由一名不了解分組的統(tǒng)計人員進行試驗結(jié)果的數(shù)據(jù)分析。

3.麻醉方法：患者入室后常規(guī)監(jiān)測ECG、BP、SpO2和PETCO2，開放健側(cè)上肢靜脈通路，局部麻醉下行健側(cè)橈動脈穿刺并置管(肝素抗凝保留，供采集血樣及監(jiān)測動脈有創(chuàng)血壓)。采用AI指數(shù)監(jiān)測麻醉深度，采用TOF監(jiān)測肌松程度。麻醉誘導(dǎo)：給予靜脈注射咪達唑侖0.06mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、苯磺酸順式阿曲庫銨0.15mg/kg和瑞芬太尼1μg/kg，當TOF值降為零后經(jīng)口插入雙腔支氣管導(dǎo)管，男性采用F37氣管導(dǎo)管，女性采用F35氣管導(dǎo)管，并采用纖維支氣管鏡定位，氣管插管后行機械通氣，吸入氧濃度100%，氧流量2L/min，VT6～8ml/kg，RR 10～14次/分，吸/呼時間比1∶2，OLV時RR 12～16次/分，其他通氣參數(shù)不變，維持PETCO235～45mmHg(1mmHg=0.133kPa)。麻醉維持：丙泊酚4～12mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.2～0.3μg/(kg·h)，調(diào)節(jié)丙泊酚輸注速率維持麻醉深度40～60，維持HR及MAP的波動幅度不超過基礎(chǔ)值的20%。術(shù)中靜脈輸注鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液和琥珀酰明膠，容量比例為2∶1，手術(shù)結(jié)束前5min停用丙泊酚。術(shù)中HR<50次/分時靜脈注射阿托品0.25～0.50mg，HR>100次/分時靜脈注射艾司洛爾10～20mg，MAP升高幅度超過術(shù)前水平的20%時加深麻醉深度，若效果不佳則靜脈注射烏拉地爾15～25mg，MAP降低幅度超過術(shù)前水平的20%時靜脈注射麻黃堿3～6mg或去氧腎上腺素40～80μg。術(shù)中間斷采集動脈血樣，進行血氣分析，以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。術(shù)中發(fā)生低氧血癥(SpO2<90%)時，經(jīng)纖維支氣管鏡再次確認雙腔氣管導(dǎo)管對位良好及吸痰、實施呼氣末正壓通氣等措施仍無改善者，改為雙肺通氣，記錄術(shù)中低氧血癥發(fā)生情況。術(shù)后患者行自控靜脈鎮(zhèn)痛，配制方法為舒芬太尼2μg/kg、地佐辛10mg、托烷司瓊10mg，0.9%氯化鈉溶液稀釋至100ml，設(shè)置鎖定時間為15min，背景輸注劑量為2ml/h，PCA為0.5毫升/次，維持VAS≤3分。停藥及拔管：手術(shù)結(jié)束前停用順式阿曲庫銨，手術(shù)結(jié)束時，停用所有麻醉藥物，帶管送麻醉恢復(fù)室。待患者意識、咳嗽及吞咽反射恢復(fù)，頭能抬離床面5s,潮氣量>5ml/kg，呼吸頻率<20次/分時予拔除氣管導(dǎo)管，觀察30min后送回病房。

4.觀察指標：主要結(jié)局指標：術(shù)后24h患者的恢復(fù)質(zhì)量評分。術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量評分采用QoR-40問卷，問卷共包含5個方面40個問題，從40～200分，200分為最好，40分為最差。所有患者在術(shù)后24h接受問卷測評。次要結(jié)局指標：①于雙肺通氣后(T1)、單肺通氣30min(T2)、單肺通氣60min(T3)、恢復(fù)雙肺通氣20min(T4)時采集橈動脈血1ml進行動脈血氣分析，記錄呼吸力學指標包括Ppeak、Pmean、肺動態(tài)順應(yīng)性(Cd)和肺靜態(tài)順應(yīng)性(Cs)，并計算A-aDO2和OI；②術(shù)后24h內(nèi)補救性鎮(zhèn)痛藥物(包括NSAIDs類藥物)的應(yīng)用人數(shù)。安全性評價指標：①術(shù)中各時間點的血流動力學變化；②術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、低氧血癥等；③術(shù)后胃腸道功能的恢復(fù)時間，包括首次排氣、排便時間。

5.樣本量計算：本研究是一項平行隨機對照研究，干預(yù)組為L組，對照組為C組，QoR-40評分為主要結(jié)局指標。根據(jù)既往文獻報道，患者術(shù)后QoR-40評分的平均值和范圍來看，總QoR-40評分平均差值超過10分認為臨床恢復(fù)質(zhì)量有改善。在此基礎(chǔ)上，假設(shè)L組在術(shù)后24h的QoR-40評分比C組高出10分，標準差為13，α為0.05，β為0.2,假定研究對象的脫落率為20%，計算出樣本量為每組35例，最終納入70例。

結(jié) 果

1.一般資料的比較：本試驗共招募98例患者，其中21例拒絕參與試驗，3例長期服用阿司匹林，4例存在竇性心動過緩。35例被隨機分至L組，另外35例被隨機分至C組。L組中有2例術(shù)后入ICU，1例術(shù)中轉(zhuǎn)開胸。C組1例術(shù)后入ICU，1例術(shù)中轉(zhuǎn)開胸。采用意向性分析，最終共納入70例進行統(tǒng)計分析(圖1)。兩組患者性別、年齡、身高、體重、體重指數(shù)、ASA分級、麻醉時間、手術(shù)時間、潮氣量、FEV1%、肺總量、糖尿病，高血壓等一般情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

圖1 兩組患者不同時間點血流動力學的比較

2.術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的比較：與對照組比較，L組術(shù)后24h的QoR-40評分明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與對照組比較，L組術(shù)后24h的舒適度、行為獨立能力和疼痛評分明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 QoR-40評分[M(Q1, Q3), n=70]

3.呼吸指數(shù)與呼吸力學參數(shù)的比較：在T1～T3時刻兩組的PO2、PCO2、A-aDO2、OI、Ppeak、Pplat、Cs、Cd比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與C組比較，在T4時刻L組PaO2、A-aDO2、OI明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與C組比較，在T4時刻L組Ppeak、Pplat明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組患者各項呼吸指數(shù)及呼吸力學參數(shù)的比較

4.術(shù)中血流動力學的比較：兩組患者的血流動力學指標在T1～T4時刻比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，圖1)。

5.術(shù)后補救性鎮(zhèn)痛、不良反應(yīng)及術(shù)后首次排氣排便時間的比較：兩組術(shù)后低氧血癥的發(fā)生率、PONV和術(shù)后寒戰(zhàn)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與C組比較，L組術(shù)后補救性鎮(zhèn)痛人數(shù)顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與C組比較，L組術(shù)后首次排氣時間、首次排便時間顯著縮短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組患者術(shù)后補救性鎮(zhèn)痛、不良反應(yīng)及術(shù)后首次排氣排便時間的比較

討 論

多項研究表明,QoR-40問卷可以用于患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的即時評估。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中靜脈使用利多可以顯著提高患者的恢復(fù)質(zhì)量，這不僅體現(xiàn)在QoR-40問卷的總分上，也體現(xiàn)在舒適度、行為獨立能力以及疼痛3個方面。并且應(yīng)用利多卡因縮短了患者術(shù)后首次排氣、排便時間，減少了補救性鎮(zhèn)痛，加速了胃腸道功能的恢復(fù)。然而利多卡因?qū)謴?fù)質(zhì)量的影響及鎮(zhèn)痛作用在不同的手術(shù)方式中爭議頗多。此前有研究術(shù)中使用利多卡因可以顯著緩解術(shù)后疼痛，在開放性或者腹腔鏡腹部手術(shù)中尤為明顯。Cui等[7]在胸外科手術(shù)中應(yīng)用了利多卡因，發(fā)現(xiàn)術(shù)后24h患者的疼痛評分顯著降低。在一項甲狀腺手術(shù)中應(yīng)用了利多卡因，術(shù)后的急性痛以及術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量并沒有改善[8]。Manin等[9]研究顯示，對于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)中靜脈應(yīng)用利多卡因在術(shù)后24h內(nèi)無明顯減少阿片類藥物及降低術(shù)后疼痛評分的作用。這可能與手術(shù)部位以及術(shù)中應(yīng)用利多卡因的劑量有關(guān)。腹部手術(shù)以及胸科手術(shù)均存在不同程度的內(nèi)臟損傷，而甲狀腺手術(shù)以及全髖置換術(shù)大多是軀體痛，這可能是因為利多卡因在緩解內(nèi)臟痛要優(yōu)于軀體痛。

胸膜和肺組織等器官組織的損傷可使機體處于應(yīng)激狀態(tài)，過度的應(yīng)激反應(yīng)嚴重影響患者預(yù)后。術(shù)中進行單肺通氣時，氣道壓升高，肺順應(yīng)性降低，非通氣側(cè)肺完全萎陷，但仍接受部分來自右心室的心排出量，產(chǎn)生肺內(nèi)分流。盡管通氣側(cè)肺的通氣量和肺血流量均增加，但不能使VA/Q比值完全趨于正常。在單肺通氣時肺內(nèi)分流量可達20%～40%[10]。肺內(nèi)分流率增加導(dǎo)致肺靜脈血摻雜可產(chǎn)生低氧血癥。本試驗結(jié)果顯示在患者恢復(fù)雙肺通氣20min后L組的PO2、OI顯著升高，A-aDO2、Ppeak、Pplat顯著降低，A-aDO2、OI與肺內(nèi)分流率的相關(guān)性良好，提示利多卡因在一定程度上減少了肺內(nèi)分流率。在一項動物實驗研究中顯示，其機制可能為利多卡因通過減輕炎性反應(yīng)導(dǎo)致的內(nèi)皮細胞損傷，減少黏附分子以及脫落酶的表達從而發(fā)揮肺保護作用[11]。另一項研究表明，利多卡因可以減輕缺血/再灌注損傷導(dǎo)致的肺損傷[5]。因此，利多卡因是通過多種原因減輕肺損傷從而發(fā)揮肺保護作用。

Ho等[12]研究發(fā)現(xiàn)，以1.5mg/kg的劑量負荷后以1.0mg/(kg·h)持續(xù)輸注48h利多卡因，利多卡因血漿平均濃度為1.6μg/ml。El-Tahan等[13]研究發(fā)現(xiàn)在接受選擇性剖宮產(chǎn)術(shù)患者麻醉誘導(dǎo)前給予1.5mg/kg的負荷量后以1.5mg/(kg·h)持續(xù)泵注利多卡因，血藥濃度上升至2.05±0.42μg/ml。Sahmeddini等[14]以1.5mg/kg的負荷量隨后以2.0mg/(kg·h)持續(xù)輸注利多卡因至術(shù)畢，整個手術(shù)期間利多卡因的血藥濃度在1.0～2.0μg/ml。目前推薦的利多卡因靜脈應(yīng)用方案是1.0～2.0mg/kg的負荷量后以1.0～2.0mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注，此時的利多卡因的血藥濃度遠低于產(chǎn)生毒性不良反應(yīng)的濃度5.0μg/ml，這被認為是安全的[15]。本研究過程中無病例發(fā)生利多卡因相關(guān)不良事件，且在本研究中兩組患者在各個時間點的血流動力學比較，差異均無統(tǒng)計學意義，不會明顯影響患者術(shù)中的血流動力學，因此該劑量的利多卡因可安全用于普通患者。

本研究也存在一定的局限性：①本研究只納入了45～65歲的患者，而肺癌的發(fā)生率逐漸呈年輕化，因此樣本量較小，實驗結(jié)果需要展開多中心、大樣本的前瞻性隨機對照的臨床試驗證實；②本研究沒有探討利多卡因與術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和肺保護作用的量效關(guān)系。

綜上所述，利多卡因可以提高行胸腔鏡下肺癌根治術(shù)的患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量，具有一定的肺保護作用，減少術(shù)中阿片類藥物的應(yīng)用，促進患者胃腸道功能的恢復(fù)，提供較好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，可應(yīng)用于臨床中。