非酒精性脂肪肝患者的ALT水平及其影響因素和應(yīng)用價(jià)值分析

桑夢(mèng)珠 吳克儉 李平靜 王慧穎

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)生率逐年升高，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年NAFLD的新發(fā)人數(shù)比例約為4%[1]。NAFLD已經(jīng)取代病毒性肝炎成為全球最常見的慢性肝病[2, 3]。單純脂肪變性(non-alcoholic fatty liver, NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、纖維化和最終肝硬化及其并發(fā)癥是NAFLD的4個(gè)階段。其中NASH已經(jīng)成為肝移植的第二大適應(yīng)證，也是肝細(xì)胞癌的第二常見病因[4, 5]。NASH患者患心血管疾病、2型糖尿病和慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，NAFLD是一種多系統(tǒng)疾病已經(jīng)成為共識(shí)[3,6]。以上均提示NAFLD的早期診斷和治療非常重要，不僅能防止NAFLD的進(jìn)展，還有助于預(yù)防多種系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展。

NAFLD是肝功能異常的常見原因，特別是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)，常被很多臨床醫(yī)生認(rèn)為是評(píng)估肝病活動(dòng)和肝損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)，也被證明是NAFLD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7]。然而ALT作為診斷NAFLD和判斷預(yù)后的替代標(biāo)志物有很大的局限性，其診斷NAFLD的敏感度較差，也無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估NAFLD患者的肝損傷程度[8, 9]。本研究旨在通過分析普通體檢人群的資料，分析NAFLD患者中ALT的水平及其影響因素，并對(duì)ALT的最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行討論，評(píng)估它在NAFLD診斷及病情評(píng)估上的價(jià)值，為在NAFLD臨床診療中更合理地使用ALT提供參考。

資料與方法

1.研究對(duì)象：選取2020年5～7月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院健康管理中心體檢的4293例體檢者為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)大量飲酒者(乙醇攝入量男性≥140克/周,女性≥70克/周)。(2)病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等其他肝病和可致脂肪肝的特定疾病患者；③?yán)重心腦血管、腎臟疾病及感染患者；④臨床資料不完整者。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)ALT正常范圍：女性≤40U/L，男性≤50U/L。(2)NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南2018年更新版》[10]中腹部超聲診斷脂肪肝的標(biāo)準(zhǔn)，具備以下3項(xiàng)表現(xiàn)中的兩項(xiàng)：①肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。(3)NAFLD等級(jí)：資料齊全者根據(jù)《NAFLD診治指南2008版》[11]中彩超下NAFLD輕中重度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為輕中度和重度。(4)NAFLD纖維化評(píng)分(non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score，NFS)[12, 13]：35～65歲資料齊全者納入計(jì)算，NFS評(píng)分以0.676和-1.455為界值，NFS>0.676為進(jìn)展期肝纖維化(advanced fibrosis，AF)，NFS<-1.455為無(wú)AF，-1.455

3.資料收集：(1)一般資料：由專業(yè)醫(yī)生記錄年齡、性別、個(gè)人史和既往病史；體檢當(dāng)日清晨常規(guī)測(cè)量身高、體重、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。(2)實(shí)驗(yàn)室及B超檢查：清晨采集被檢者空腹靜脈血，統(tǒng)一檢測(cè)肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)]、血脂[總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)]、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和血尿酸(serum uric acid，SUA)。被檢查者取仰臥位，充分暴露腹部，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像學(xué)醫(yī)生負(fù)責(zé)肝膽超聲檢查，詳細(xì)記錄肝臟的形態(tài)、大小及回聲，并根據(jù)脂肪肝診斷指南對(duì)其進(jìn)行分析。本研究方案經(jīng)由徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批(批號(hào)：XYFY2020-KL124)。

結(jié) 果

1.一般情況：(1)總納入人群共4293例，檢出NAFLD患者1576例，NAFLD總發(fā)生率為36.7%。其中男性2801例，NAFLD發(fā)生率為42.7%，女性1492例，發(fā)生率為25.4%，男性、女性NAFLD發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)納入人群中ALT升高者共316例，其中NAFLD患者235例，發(fā)生率為74.4%，顯著高于總發(fā)生率36.7%(P<0.05)。(3)NAFLD患者的ALT平均值為32.56±25.18U/L，無(wú)NAFLD患者為19.98±14.68U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)1576例NAFLD患者中ALT正常者1342例，占85.1%，其中男性NAFLD患者中83.5%ALT正常，女性NAFLD患者中90.2%ALT正常，男性、女性NFALD患者ALT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.NAFLD患者中ALT升高危險(xiǎn)因素分析：將男性和女性NAFLD患者中ALT升高和ALT正常者的相關(guān)指標(biāo)納入統(tǒng)計(jì)，單因素分析中，男性ALT升高者的年齡、HDL低于ALT正常者，BMI、TC、LDL、UA、TG高于ALT正常者。女性ALT升高者的年齡低于ALT正常者，BMI、TG高于ALT正常者，詳見表1。Logistic回歸分析顯示BMI高、TG高、LDL高為男性NAFLD患者ALT升高的危險(xiǎn)因素，TG高為女性NAFLD患者ALT升高的危險(xiǎn)因素，年齡大為兩性NAFLD患者ALT升高的保護(hù)因素，詳見表2。

表1 NAFLD患者中ALT升高組與ALT正常組一般資料比較

3.重度NAFLD的危險(xiǎn)因素分析：將輕中度NAFLD和重度NAFLD患者的相關(guān)指標(biāo)納入統(tǒng)計(jì)，單因素分析中，重度NAFLD患者的年齡和HDL低于輕中度NAFLD患者，BMI、ALT、AST、GGT、DBP、SBP、TG、SUA高于輕中度NAFLD患者，詳見表3。Logistic回歸分析顯示高ALT、高BMI、高SBP是重度NAFLD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，詳見表4。

表3 輕中度NAFLD患者和重度NAFLD患者一般資料比較

表4 重度NAFLD危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

4.NAFLD患者的NFS評(píng)分：選取NAFLD患者中35～65歲且NFS公式所需指標(biāo)完整者697例，其中ALT正常組630例，NFS>0.676者3例，NFS<-1.455者416例，-1.4550.676者0例，NFS<-1.455者41例，-1.4550.676、NFS<-1.455、-1.4550.05)。

5.ALT最佳截?cái)嘀担含F(xiàn)有ALT標(biāo)準(zhǔn)(女性為40U/L，男性為50U/L)診斷NAFLD的敏感度為14.91%，特異性為97.02%，AUROC為0.56。通過ROC曲線計(jì)算ALT診斷NAFLD的最佳截?cái)嘀蹬詾?3U/L，男性為22U/L，敏感度為71.26%，特異性為59.88%，AUROC為0.656，詳見圖1。

圖1 ALT診斷NAFLD的最佳截?cái)嘀档腞OC曲線

討 論

ALT是反映各種慢性肝病患者肝臟炎癥和肝損傷的一種標(biāo)準(zhǔn)肝功能指標(biāo)，主要分布在肝細(xì)胞質(zhì)中，肝細(xì)胞發(fā)生凋亡和損傷時(shí)，血清ALT值會(huì)明顯升高。在本研究人群中，NAFLD總發(fā)生率為36.7%，男性高于女性，ALT升高者NAFLD發(fā)生率顯著高于ALT正常者，這些發(fā)現(xiàn)和既往研究一致[8, 14]。但在本研究的1576例NAFLD患者中，ALT正常者1342例，占85.1%，其中男性NAFLD患者ALT正常比例為83.5%，女性為90.2%，與男性和年輕患者比較，女性及年齡大的NAFLD患者更易出現(xiàn)ALT正常。這些比例高于很多研究的結(jié)果，如一項(xiàng)納入11項(xiàng)研究的Meta分析表明，有25%的NAFLD患者ALT正常[14]。而一項(xiàng)涉及近40000人的荷蘭研究發(fā)現(xiàn)，懷疑NADLD組人群中有80.3%的人ALT正常[15]。一項(xiàng)美國(guó)的研究也證實(shí)在79%的NAFLD中ALT正常[16]。這表明過去對(duì)NAFLD人群中ALT正常的比例可能一直是低估的，如果僅關(guān)注ALT升高的NAFLD患者可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)肝臟損傷的忽視和治療的延誤。在對(duì)ALT升高的影響因素進(jìn)行分析時(shí)筆者發(fā)現(xiàn)，TG高為兩性NAFLD患者ALT異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，BMI高、LDL高僅為男性NAFLD患者ALT異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這也提示，伴ALT升高的NAFLD患者可以通過減重、降低TG及LDL水平等方式降低血清ALT水平，防止NAFLD病情的繼續(xù)進(jìn)展。

納入的NAFLD患者中資料齊全可分級(jí)者570例，其中輕中度NAFLD占94.7%，重度NAFLD僅占5.3%，考慮這一結(jié)果可能和納入的體檢人群具有較高健康意識(shí)，定期體檢，所以NAFLD脂肪變性等級(jí)較低有關(guān)。同時(shí)，重度NAFLD患者的ALT水平明顯高于輕中度NAFLD，Logistic回歸分析顯示高ALT、高BMI、高SBP是重度NAFLD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，提示降低ALT水平、減重、控制SBP水平可能是降低NAFLD等級(jí)的有效方法。而輕中度NAFLD所占的高比例和其與ALT的關(guān)系，也可以解釋為何本研究中NAFLD伴ALT正常者高達(dá)85.1%。對(duì)于本研究中ALT與血清TG和肝臟脂肪變性等級(jí)的這一關(guān)系，其他人也有相似的研究結(jié)果，Maximos等[9]研究發(fā)現(xiàn)，肝臟TG含量和脂肪組織胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是ALT升高的主要原因，Hou等[17]研究指出，血清TG濃度的增加反映了肝臟VLDL-TG的積累和脂肪變性的發(fā)展，即使超聲未顯示NAFLD，也會(huì)引起肝臟損傷并導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，這些都為筆者的發(fā)現(xiàn)提供了有力的支持。除此之外，脂質(zhì)過氧化增加導(dǎo)致ALT更易從肝細(xì)胞中滲出、肝臟胰島素信號(hào)受損的代償反應(yīng)等也被一些研究者認(rèn)為是NAFLD患者ALT升高的原因[18]。基于這些研究結(jié)果，針對(duì)IR和肝內(nèi)TG堆積等發(fā)病機(jī)制的藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于改善ALT水平、肝臟脂肪變性及延緩病情進(jìn)展[19]。

進(jìn)展期肝纖維化是NAFLD不良預(yù)后的重要組成部分，而NFS是最常見的評(píng)估NAFLD肝纖維化嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)志物模型[1,20]。研究證實(shí)NFS取低臨界值(<-1.455)時(shí)可以準(zhǔn)確地排除進(jìn)展期肝纖維化(advanced fibrosis，AF)(陰性預(yù)測(cè)值為88%～93%),取高臨界值(>0.676)時(shí)能準(zhǔn)確檢測(cè)出AF(陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為82%～90%)[12, 20]。應(yīng)用該NFS標(biāo)準(zhǔn)NAFLD患者ALT升高組與ALT正常組中有AF、無(wú)AF及可疑AF者比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Maximos等[9]的研究也表明，NAFLD患者中ALT正常與升高者的NASH嚴(yán)重程度相似。這些發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)樵谂R床工作中，許多醫(yī)生更關(guān)注伴ALT水平升高的NAFLD患者發(fā)生NASH和纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，往往會(huì)忽視ALT水平正常的患者，然而這不是一個(gè)很低的比例，Verma等[21]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD伴ALT正常組中有37.5%的患者有NASH或晚期纖維化。這些結(jié)果都表明了ALT應(yīng)用于NAFLD診療的局限性，雖然ALT水平是NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，和NAFLD的脂肪變性等級(jí)有關(guān)，但無(wú)法預(yù)測(cè)NASH和晚期纖維化，無(wú)法評(píng)估NAFLD的預(yù)后[7]。

目前大部分單位使用的ALT水平上限為40U/L(范圍30～50U/L)，這些閾值大多是在20世紀(jì)80年代計(jì)算，所謂的“參考”人群可能包括很多NAFLD患者，因此，多項(xiàng)研究對(duì)ALT新健康范圍進(jìn)行了計(jì)算和討論。Prati等[22]的研究建議將ALT的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整，男性為30U/L，女性為19U/L，用此標(biāo)準(zhǔn)診斷NAFLD的敏感度為44.73%，特異性為82.81%，AUROC為0.638。根據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)漢族人的研究建議的ALT健康范圍(男性為35U/L，女性為23U/L)診斷NAFLD的敏感度為33.44%，特異性為89.73%，AUROC為0.616[23]。而筆者用ROC曲線計(jì)算出的診斷NAFLD的最佳ALT截?cái)嘀禐槟行詾?2U/L，女性為13U/L，敏感度為71.26%，特異性為59.88%，AUROC為0.656。該最佳截?cái)嘀岛土硪豁?xiàng)研究中建議的ALT的更新閾值(男性為21U/L，女性為17U/L)相近[24]。雖然這些截?cái)嘀涤糜谠\斷NAFLD的敏感度均高于現(xiàn)有ALT標(biāo)準(zhǔn)，但準(zhǔn)確性仍不夠令人滿意，ALT似乎不是診斷NAFLD的最好指標(biāo)，只能用于輔助診斷，而且較低的截?cái)嘀翟趲?lái)高敏感度的同時(shí)，也會(huì)增加無(wú)癥狀A(yù)LT異?；颊邤?shù)量，造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。但是考慮到NAFLD可能會(huì)帶來(lái)的纖維化、肝硬化及其多系統(tǒng)并發(fā)癥，在診斷中使用較低的ALT臨界值雖然會(huì)增加篩查成本，但是最終可能會(huì)降低治療成本，而治療費(fèi)用比篩查成本高得多，所以降低ALT臨界值有一定的臨床價(jià)值。而這個(gè)最佳范圍，未來(lái)仍然需要開展大型綜合研究予以進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論。

綜上所述，ALT水平和NAFLD的脂肪變性等級(jí)有關(guān)，但與進(jìn)展期纖維化無(wú)明顯相關(guān)，且應(yīng)用于NAFLD的診斷時(shí)準(zhǔn)確性欠佳，故應(yīng)該客觀看待ALT水平對(duì)于NAFLD的診斷及病情評(píng)估的價(jià)值，并合理應(yīng)用。本研究也存在一定的局限性，NAFLD的診斷建立在超聲的基礎(chǔ)上，而不是它的金標(biāo)準(zhǔn)——活檢，所以納入人群中NAFLD的實(shí)際發(fā)生率可能高于筆者的研究結(jié)果，同時(shí)也使得研究者無(wú)法直接獲得NAFLD患者的組織學(xué)嚴(yán)重程度。