營養(yǎng)控制狀況評分與老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的相關(guān)性研究

孫 珣 胡小義 周 健 李 想 韓 園 劉 鶴 曹君利

術(shù)后譫妄是老年患者外科手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為注意力下降，睡眠-覺醒周期紊亂及波動性意識水平改變等，與住院時(shí)間延長、喪失獨(dú)立性、認(rèn)知功能下降和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[1]。術(shù)后譫妄的具體病理生理機(jī)制尚不明確，預(yù)警生物學(xué)指標(biāo)的確定與篩選有助于其早期診斷與機(jī)制探索。現(xiàn)有研究表明，患者術(shù)前免疫營養(yǎng)狀況與患者術(shù)后譫妄及預(yù)后有關(guān)，但現(xiàn)有的相關(guān)篩選工具如格拉斯哥預(yù)后評分、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)等均臨床應(yīng)用有限，且在老年非心臟手術(shù)患者中尚未達(dá)成共識[2, 3]。營養(yǎng)控制狀況評分是基于血清白蛋白、總膽固醇和外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)的變量(表1)，其3個參數(shù)分別反映患者的蛋白代謝、脂代謝和免疫功能情況，可以用于住院患者營養(yǎng)不良的早期篩查及治療過程中營養(yǎng)狀態(tài)的動態(tài)監(jiān)測，適用于所有人群[4]。本研究旨在探究營養(yǎng)控制狀況評分能否作為預(yù)測老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的生物學(xué)參數(shù)，從而及早行個體化營養(yǎng)免疫干預(yù)，改善患者預(yù)后。

表1 CONUT評分標(biāo)準(zhǔn)

資料與方法

1.研究對象：該研究已通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理號:XYFY2019-KL198-01)。選取2019年3～8月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院擇期行非心臟手術(shù)的老年患者530例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②預(yù)計(jì)住院時(shí)間至少3天；③術(shù)前采用簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表(滿分30分)篩選患者，其中要求文盲(即未受教育)MMSE≥17分、小學(xué)(受教育年限≤6年)MMSE≥20分、中學(xué)或以上(受教育年限>6年)MMSE≥24分；④全身麻醉行擇期非心臟手術(shù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①視力、聽力或運(yùn)動功能(如偏癱)的顯著損傷，不能進(jìn)行良好的交流、不能明確表達(dá)自己意思或不配合研究者；②既往患有明確的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病病史者或存在人格異常，如阿爾茲海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、精神分裂癥、抑郁癥等；③1年內(nèi)有嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)史；④嚴(yán)重身體疾病和藥物依賴、酗酒史；⑤有重要器官功能障礙史。

2.數(shù)據(jù)收集：術(shù)前信息包括性別、年齡、教育程度、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級、查爾森合并癥指數(shù)(CCI)、簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)、既往合并疾病(高血壓、糖尿病等)、吸煙史、飲酒史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、恢復(fù)質(zhì)量評分(QoR-40)等，術(shù)中信息包括手術(shù)類型、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、麻醉持續(xù)時(shí)間、術(shù)中出入量(指術(shù)中輸注晶體量、膠體量，輸血量，出血量和尿量)、是否發(fā)生低血壓等，術(shù)后信息包括術(shù)后是否發(fā)生譫妄、是否入ICU、是否發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥(手術(shù)切口相關(guān)并發(fā)癥、肺部并發(fā)癥等)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及恢復(fù)質(zhì)量評分等。

3.譫妄評估：術(shù)后第1～3天，每天兩次，由經(jīng)過訓(xùn)練的隨訪人員采用CAM(CAM-ICU)法評估。患者術(shù)后3天內(nèi)至少有1次譫妄診斷陽性即被定義為發(fā)生術(shù)后譫妄[5]。

結(jié) 果

研究期間篩選1432例患者，共有530例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)并簽署知情同意書，其中譫妄組122例，非譫妄組408例，術(shù)后3天內(nèi)老年非心臟手術(shù)患者中術(shù)后POD的發(fā)生率為23%。

1.基線指標(biāo)比較：兩組年齡、CCI評分、MMSE評分、術(shù)前及術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量問卷評分、手術(shù)麻醉時(shí)長、術(shù)中出血及輸血量、手術(shù)類型、術(shù)后入ICU人數(shù)及術(shù)后發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)，兩組實(shí)驗(yàn)室檢查中術(shù)前血紅蛋白、總膽固醇、術(shù)后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、術(shù)前CONUT評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)，其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 傾向性匹配分析前的患者基線數(shù)據(jù)[n(%),M(Q1,Q3)]

表3 傾向性評分匹配前患者實(shí)驗(yàn)室檢查[M(Q1,Q3)]

2.老年非心臟手術(shù)患者危險(xiǎn)因素分析：將術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分作為連續(xù)變量，進(jìn)行單因素分析顯示，營養(yǎng)控制狀況評分每增加一個單位，術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高(OR=1.238，95%CI：1.092～1.403，P=0.001)。經(jīng)多重共線性檢驗(yàn)，術(shù)中失血量與輸血量之間(Spearman相關(guān)系數(shù)為0.209，P=0.000)；手術(shù)時(shí)長與麻醉時(shí)長之間(Spearman相關(guān)系數(shù)為0.969，P=0.000)；術(shù)前總膽固醇與營養(yǎng)控制狀況評分評分之間(Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.592，P=0.000)；術(shù)后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分之間(Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.213，P=0.000)存在明顯共線性，排除預(yù)測能力較低變量，將單因素Logistic回歸分析中P<0.1的變量納入到多因素回歸中。校正其他影響因素后結(jié)果顯示，術(shù)前CONUT評分每增加一個單位，術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR=1.156，95%CI：1.001～1.335，P=0.048)。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，年齡(OR=1.047，95%CI：1.009～1.087，P=0.015)、術(shù)前CONUT評分(OR=1.156，95%CI：1.001～1.335，P=0.048)、手術(shù)時(shí)長(OR=1.003，95%CI：1.000～1.006，P=0.023)、術(shù)后入ICU(OR=2.123，95%CI：1.228～3.669，P=0.007)、發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥(OR=1.916，95% CI：1.117～3.287，P=0.018)是老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表4 單因素及多因素Logistic回歸分析

3.應(yīng)用傾向性評分匹配探討營養(yǎng)控制狀況評分與老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的相關(guān)性：除了術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分外，其余變量進(jìn)行了傾向性評分匹配后，兩組基線數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，傾向性評分匹配后結(jié)果顯示,術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分升高使術(shù)后譫妄的發(fā)生增高(OR=1.237，95% CI：1.031～1.485,P=0.022，表5)。

表5 傾向性評分匹配后術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分與術(shù)后譫妄的關(guān)系

討 論

本研究表明，術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分與老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄相關(guān)，術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分增高顯著增加術(shù)后譫妄發(fā)生率。其他術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素主要包括高齡、手術(shù)時(shí)長延長、術(shù)后入ICU，術(shù)后發(fā)生其他手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分由3項(xiàng)臨床常用的檢驗(yàn)值組成，這3項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果分別是蛋白儲備、免疫炎癥狀態(tài)以及熱量消耗的反映指標(biāo)。血清白蛋白水平是簡便且有效的營養(yǎng)評價(jià)參數(shù)，不僅能反映機(jī)體的營養(yǎng)狀況，Aβ淀粉樣蛋白與術(shù)后譫妄的相關(guān)性已有試驗(yàn)證實(shí)[6]。血清白蛋白可以結(jié)合和譫妄發(fā)生相關(guān)的Aβ淀粉樣蛋白，抑制其聚集、纖維化，降低Aβ神經(jīng)毒性[7]。免疫系統(tǒng)的激活和炎性標(biāo)志物的產(chǎn)生是術(shù)后譫妄發(fā)生的顯著特征。有研究表明，患者譫妄時(shí)的血清和腦脊液中可以檢測到幾種特定的細(xì)胞因子和炎性標(biāo)志物[8]。而在各種應(yīng)激(如手術(shù)、創(chuàng)傷等)下，免疫系統(tǒng)的生理反應(yīng)以中性粒細(xì)胞增加和淋巴細(xì)胞減少為特征，急性淋巴細(xì)胞減少屬于機(jī)體正常應(yīng)激反應(yīng)，慢性淋巴細(xì)胞減少會導(dǎo)致兒茶酚胺、皮質(zhì)醇水平上升，淋巴組織的淋巴細(xì)胞再分配，加速細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生有害的炎癥狀態(tài)[9]。CONUT評分和其他預(yù)后指標(biāo)不同之處在于將血清膽固醇濃度納入評價(jià)系統(tǒng)。血清膽固醇的升高影響顱內(nèi)膽固醇平衡，可造成微小血管的缺血改變，而顱內(nèi)慢性缺血與認(rèn)知功能損害有關(guān)[10]。同時(shí)膽固醇也與譫妄相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物β淀粉樣蛋白增加有關(guān)[11]。因此,CONUT評分在對老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的預(yù)測中具有操作簡便、價(jià)格低廉且效果可靠等優(yōu)勢，可以為臨床醫(yī)生提供預(yù)后相關(guān)信息并指導(dǎo)制定個體化的治療方案。

高齡是術(shù)后譫妄的高危因素已得到共識,本研究也得出相同結(jié)果。隨著年齡的增長，腦組織出現(xiàn)退行性變，中樞神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、腎上腺素、氨基丁酸的含量改變是發(fā)生譫妄的一個重要原因[12～14]。主要表現(xiàn)為以下幾個方面：①隨著年齡的增長，老年患者腦內(nèi)細(xì)胞進(jìn)行性凋亡，腦功能下降，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)合成酶活性下降和受體數(shù)量的減少；②以腦萎縮、腦白質(zhì)損害等為主要表現(xiàn)的血-腦脊液屏障的受損，腦組織進(jìn)行性退化，腦血流量減少，腦內(nèi)葡萄糖的代謝能力下降，大腦自主調(diào)節(jié)能力下降，且伴隨著其他器官不同程度的退行性改變，體內(nèi)各種血壓調(diào)節(jié)機(jī)制敏感度降低，使老年患者在誘導(dǎo)期易致低血壓，即使術(shù)中短暫的低血壓狀態(tài)，也可能導(dǎo)致老年患者腦組織缺血缺氧的發(fā)生；③腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化明顯，神經(jīng)元微環(huán)境變化，炎性細(xì)胞因子水平升高，在外周炎癥刺激下產(chǎn)生更強(qiáng)烈而持久的炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致譫妄的發(fā)生[15, 16]。

本研究也存在一定的局限性：(1)未能連續(xù)監(jiān)測患者術(shù)后的白蛋白、膽固醇、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等血液指標(biāo)，沒有動態(tài)評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，下一步試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)完善患者的動態(tài)營養(yǎng)狀態(tài)監(jiān)測。(2)本研究為單中心研究，樣本量較小，仍需要多中心大樣本的研究提高研究證據(jù)強(qiáng)度。

綜上所述，術(shù)前營養(yǎng)控制狀況(CONUT)評分可能是老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的預(yù)警生物學(xué)指標(biāo)。對此，應(yīng)術(shù)前常規(guī)評估患者免疫及營養(yǎng)指標(biāo)，術(shù)前積極抗感染，控制炎性反應(yīng)，必要時(shí)行個體化營養(yǎng)免疫干預(yù)，預(yù)防術(shù)后譫妄，改善患者預(yù)后。