化痰類中藥聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥的Meta 分析

趙 磊，趙永厚

（1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱150040；2. 黑龍江神志醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150036；3. 黑龍江神志醫(yī)院博士后科研工作站，黑龍江哈爾濱150036；4.復(fù)旦大學(xué)博士后中西醫(yī)結(jié)合流動站，上海200433）

精神分裂癥是當(dāng)前威脅人類健康的常見精神疾病，其發(fā)病特點(diǎn)是思維情感方式不協(xié)調(diào)和脫離實(shí)際生活環(huán)境等多方面的思想和行為障礙。精神分裂癥患者因其病程長，且極易復(fù)發(fā)和惡化，導(dǎo)致勞動力喪失，給自身帶來極大痛苦的同時也給家人和社會造成了沉重的負(fù)擔(dān)。目前應(yīng)用利培酮治療精神分裂癥效果明顯，不良反應(yīng)較少且耐受性良好，已成為一線抗精神病藥［1］。在現(xiàn)階段的臨床實(shí)踐中，應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合療法取得了較好的療效，但既往研究中對化痰類中藥聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥的有效性及安全性的系統(tǒng)評價均較少涉獵。本項(xiàng)研究采用Meta 分析方法，觀察含化痰類中藥方劑聯(lián)合利培酮對精神分裂癥的療效及安全性，從而為中西醫(yī)結(jié)合治療精神分裂癥提供新方向。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane Library、EMbase、中國知網(wǎng)、維普中文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等。檢索時間為2000 年1 月1 日～2020 年5 月1 日。采用主題詞檢索，中文檢索詞為：“精神分裂癥”、“化痰類中藥”、“利培酮”、“半夏”、“南星”、“白芥子”、“皂莢”、“禹白附”、“旋覆花”、“白前”、“貓爪草”、“貝母”、“瓜蔞”、“竹茹”、“竹瀝”、“天竺黃”、“前胡”、“桔?！?、“胖大?！薄ⅰ昂Ｔ濉?、“昆布”、“黃藥子”、“海蛤殼”、“浮海石”、“瓦楞子”、“礞石”、“苦杏仁”、“蘇子”、“百部”、“紫苑”、“款冬花”、“桑白皮”、“馬兜鈴”、“枇杷葉”、“葶藶子”、“白果”、“矮地茶”、“洋金花”；英文檢索詞為：“schizophrenia”、“resolving-phlegm Chinese medicine”、“risperidone”、“combination of Chinese and western medicine”、“drug combination”、“pinellia ternata”、“arisaema”、“semen brassicae”、“gleditsia sinensis”、“rhizoma typhonii”、“inula flower”、“cynanchum glaucescens”、“ternate buttercup root”、“fritillaria”、“trichosanthes kirilowii maxim”、“bamboo shavings”、“bamboojuice”、“tabasheer”、“radix peucedani”、“platycodon grandiflorum”、“sterculia lychnophora”、“seaweed”、“sea-tangle”、“airpotato yam rhizome”、“concha meretricis seu cyclinae”、“bryozoatum”、“concha arcae”、“micacolorata”、“semen armeniacae amarum”、“perillaseed”、“radix stemonae”、“michaelmas daisy”、“flos farfarae”、“white mulberry root-bark”、“aristolochia debilis”、“folium eriobotryae”、“semen lepidii”、“gingko”、“Japanese ardisia herb”、“flos daturae”。

1.2 研究類型

公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對照研究（RCTs）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)；（2）研究對象：符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-3）［2］的精神分裂癥患者；（3）組間均衡性較好，患者年齡構(gòu)成比和病變程度等均具有可比性；（4）評價指標(biāo)為治療組和對照組的陽性與陰性癥狀量表（PANSS）的總分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、一般精神病理評分、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)為非隨機(jī)或者半隨機(jī)試驗(yàn)；（2）樣本量＜10；（3）伴有其他器質(zhì)性病變的精神分裂癥患者；（4）研究對象的診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；（5）未詳述治療組和對照組的病案情況，只有摘要而缺全文；（6）相仿或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅納入有詳細(xì)信息的1 篇；（7）成分不明的中藥制劑；（8）未包含主要結(jié)局指標(biāo)。

1.5 干預(yù)措施

治療組患者含有采用化痰類中藥的方劑聯(lián)合利培酮治療，所選用化痰類中藥摘自周禎祥主編第十版《中藥學(xué)》教材對化痰類中藥進(jìn)行規(guī)范，包括半夏、南星、白芥子、皂莢、禹白附、旋覆花、白前、貓爪草、貝母、瓜蔞、竹茹、竹瀝、天竺黃、前胡、桔梗、胖大海、海藻、昆布、黃藥子、海蛤殼、海浮石、瓦楞子、礞石、苦杏仁、蘇子、百部、紫苑、款冬花、桑白皮、馬兜鈴、枇杷葉、葶藶子、白果、矮地茶、洋金花等；對照組患者采用單用利培酮常規(guī)用藥治療；干預(yù)時間為精神分裂癥確診并入組后，使用療程不限。

1.6 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

2 名研究者預(yù)先提取以下信息：研究者姓名、發(fā)表年、樣本量、平均年齡、干預(yù)措施及療程，考察的結(jié)局指標(biāo)為PANSS 量表的總分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、一般精神病理評分、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。其中，以PANSS 總分改善率作為治療后判斷痊愈、顯效或好轉(zhuǎn)的指標(biāo)，PANSS 總分改善≥25%作為臨床有效指標(biāo)。

1.7 方法學(xué)質(zhì)量評價

由2 名研究者依據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。納入文獻(xiàn)采用改良Jadad 量表進(jìn)行評價，記分為1～7 分，1～3 分的試驗(yàn)將被視為低質(zhì)量，4～7 分為高質(zhì)量。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane Review Manager 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件對文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行分析。連續(xù)數(shù)據(jù)用均數(shù)差值（Mean Difference，MD）表示，二分類數(shù)據(jù)采用比值比（Odds Ratio，OR）表示，統(tǒng)計(jì)均采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，以I2＞50%提示中高度異質(zhì)性，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)概況

按照規(guī)定檢索方式，共檢索出598 篇文獻(xiàn)，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除部分研究后，總計(jì)51 篇文章供進(jìn)一步鑒定，閱讀全文并經(jīng)過改良Jadad 量表評價排除4 分以下的低質(zhì)量文獻(xiàn)，最終納入15 篇文章［3-17］，文獻(xiàn)篩選流程圖及納入研究文獻(xiàn)具體情況見圖1 及表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

表1 納入研究的基本情況Tab 1 Basic information of included literature

2.2 研究對象比較

15 項(xiàng)研究共觀察1 515 例精神分裂癥患者，治療組總數(shù)764 例，平均50.93 例；對照組總數(shù)751 例，平均50.07 例。

2.3 干預(yù)方法比較

對使用的化痰類中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，用藥頻次分別是半夏：10，南星：7，天竺黃：5，竹茹：5，貝母：4，礞石：2，瓜蔞：1，蘇子：1，其余化痰類中藥并未出現(xiàn)在納入文獻(xiàn)中。納入的全部15 項(xiàng)研究都是以化痰類中藥湯劑聯(lián)合利培酮與單用利培酮的治療方案進(jìn)行比較，治療周期為28～84 d。

2.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

13 篇納入文獻(xiàn)采用計(jì)算機(jī)軟件或隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)［3-8，11-17］，2 篇文獻(xiàn)敘述有“隨機(jī)”字樣［9，10］；1 篇文獻(xiàn)描述采用了分配隱藏［15］，其余14 篇文獻(xiàn)未描述是否采用分配隱藏；4 篇文獻(xiàn)使用了盲法［9，10，12，15］，其余文獻(xiàn)未使用盲法；所有文獻(xiàn)均未無選擇性報(bào)道觀察結(jié)果，所有文獻(xiàn)提到患者年齡等資料基線具有可比性，經(jīng)改良Jadad 量表評價均為高質(zhì)量。偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2、3。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險圖Fig 2 Risk of bias graph of the included literature

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險總結(jié)圖Fig 3 Risk of bias summary of the included literature

2.5 研究結(jié)果

2.5.1 兩組陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分比較及結(jié)果分析 共有13 項(xiàng)研究（n=1 217）報(bào)告了化痰類中藥聯(lián)合利培酮對精神分裂癥干預(yù)后的PANSS 量表總分情況［3-15］，Meta 分析化痰類中藥聯(lián)合利培酮治療組PANSS 量表總分明顯低于單用利培酮對照組［MD=?6.35，95%CI（?11.29，?1.40），P=0.01］，見圖4。

2.5.2 兩組陽性與陰性癥狀量表（PANSS）陽性癥狀評分比較及結(jié)果分析 共有8 項(xiàng)研究（n=864）報(bào)告了化痰類中藥聯(lián)合利培酮對精神分裂癥干預(yù)后的PANSS 量表陽性癥狀評分情況［5，6，8-12，15］，化痰類中藥聯(lián)合利培酮治療組PANSS 量表陽性癥狀評分低于單用利培酮對照組［P=0.04，MD=?1.42，95%CI（?2.74，?0.09）］，見圖5。

2.5.3 兩組陽性與陰性癥狀量表（PANSS）陰性癥狀評分比較及結(jié)果分析 共有8 項(xiàng)研究（n=864）報(bào)告了化痰類中藥聯(lián)合利培酮對精神分裂癥干預(yù)后的PANSS 量表陰性癥狀評分情況［5，6，8-12，15］，化痰類中藥聯(lián)合利培酮治療組PANSS 量表陰性癥狀評分明顯低于單用利培酮對照組［MD=?2.16，95%CI（?3.41，?0.91），P＜0.01］，見圖6。

圖4 PANSS 總分森林圖Fig 4 Forest plot of total score of PANSS scale

圖5 PANSS 陽性癥狀評分森林圖Fig 5 Forest plot of positive symptom score of PANSS scale

圖6 PANSS 陰性癥狀評分森林圖Fig 6 Forest plot of negative symptom score of PANSS scale

2.5.4 兩組陽性與陰性癥狀量表（PANSS）一般精神病理評分比較及結(jié)果分析 共有8 項(xiàng)研究（n=864）報(bào)告了化痰類中藥聯(lián)合利培酮對精神分裂癥干預(yù)后的PANSS 量表一般精神病理評分情況［5，6，8-12，15］，化痰類中藥聯(lián)合利培酮治療組PANSS量表一般精神病理評分明顯低于單用利培酮對照組［MD= ?3.80，95%CI（?6.37，?1.24），P＜0.01］，見圖7。

圖7 PANSS 一般精神病理評分森林圖Fig 7 Forest plot of general psychopathological score of PANSS scale

2.5.5 兩組臨床療效比較及結(jié)果分析 共有9 項(xiàng)研究（n=1 041）報(bào)告了化痰類中藥聯(lián)合利培酮對精神分裂癥的療效［5，6，9-11，14-17］，治療組總有效率為95.2%，對照組為87.1%。Meta 分析結(jié)果表明化痰類中藥聯(lián)合利培酮治療組對精神分裂癥的療效優(yōu)于單用利培酮對照組［OR=2.92，95%CI（1.78，4.80），P＜0.01］，見圖8。

圖8 臨床療效的森林圖Fig 8 Forest plot of clinical efficacy

2.5.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較及結(jié)果分析 5 項(xiàng)研究（n=560）報(bào)道了精神分裂癥患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況［4-6，8，11］，觀察化痰類中藥聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥的安全性情況。化痰類中藥聯(lián)合利培酮治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.08%，單用利培酮對照組為32.97%。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組降低［OR=0.46，95%CI（0.24，0.87），P=0.02］，見圖9。

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生情況的森林圖Fig 9 Forest plot of adverse reactions

2.6 敏感性分析及發(fā)表偏倚分析

逐個剔除文獻(xiàn)后，Meta 分析結(jié)果未見明顯改變，提示Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定。采用漏斗圖對納入10 項(xiàng)研究以上的結(jié)果，如PANSS 總分情況進(jìn)行發(fā)表偏倚評價，結(jié)果顯示漏斗圖各點(diǎn)分布基本對稱，個別文獻(xiàn)散落，提示本研究所納入的文獻(xiàn)潛在發(fā)表偏倚度較小。見圖10。

圖10 PANSS 總分的漏斗圖分析Fig 10 Funnel plot of total score of PANSS scale

3 討論

精神分裂癥是一種重性精神疾病，其精神分裂癥的核心癥狀為陽性癥狀、陰性癥狀及認(rèn)知功能障礙［18］。陽性癥狀指一些在健康人群中不應(yīng)該出現(xiàn)的癥狀，主要包括“幻覺、妄想、言語障礙、行為紊亂”等；陰性癥狀是指那些在健康人通常所具有的思想、行為及情感在精神分裂癥患者身上的缺失，包括“孤僻、冷漠、興趣減退、情感淡漠，社交功能退縮”等。

陽性與陰性癥狀量表（PANSS）由簡明精神病量表和精神病理評定量表合并改編而成，量表由陽性量表、陰性量表及一般精神病理量表組成。因其條目定義清楚，有完整的、可操作的評分標(biāo)準(zhǔn)，較全面地覆蓋了精神分裂癥的癥狀，尤其是陽性和陰性癥狀，故作為量化評估精神分裂癥患者癥狀的標(biāo)準(zhǔn)之一，受到越來越多的認(rèn)可，目前已作為中西醫(yī)藥物干預(yù)精神分裂癥療效評價指標(biāo)之一廣泛應(yīng)用于臨床［19-22］。

中醫(yī)認(rèn)為，精神疾病歸屬于神志病范疇，精神分裂癥依其癥狀表現(xiàn)歸屬于“癲狂”病范疇。癲狂病的主要病機(jī)是由于稟賦不足、情志失調(diào)、飲食勞倦失節(jié)所導(dǎo)致的氣、血、陰、陽及相關(guān)臟腑的功能失調(diào)，出現(xiàn)氣、血、痰、火、瘀等內(nèi)生之邪，內(nèi)生之邪上擾腦神而致病。而在氣、血、痰、火、瘀等諸多病理產(chǎn)物中，“痰”更是癲狂病發(fā)病的重要病因之一。從傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論的角度分析痰作為癲狂病的致病因素，主要由兩方面形成，病位主要責(zé)之于肝脾。一方面情緒低落日久，肝失條達(dá)，疏泄不利，氣機(jī)郁滯而致氣郁；另一方面由于思慮過多，久而損傷脾臟，脾喜燥而惡濕，脾氣受損，脾失健運(yùn)而致水濕內(nèi)停，痰濕內(nèi)蘊(yùn)。氣郁與痰濕交阻，而致痰郁內(nèi)生。故臨床上中醫(yī)治療精神分裂癥，常選用疏肝健脾、化痰開竅之中藥方劑，取得較好的臨床療效［23-27］。疏肝則氣郁得解，情志得舒；脾為生痰之源，健脾則化生痰邪的土壤得到治理，是以治本；加上施以化痰開竅之藥味，以迅開痰結(jié)，醒腦通竅，醒神通閉，是以治標(biāo)；諸藥合用，是以標(biāo)本同治，虛實(shí)兼顧，相得益彰。

筆者導(dǎo)師趙永厚教授創(chuàng)立并應(yīng)用“愈癲湯”治療精神分裂癥，臨床運(yùn)用20 余年，取得了良好的療效。愈癲湯由半夏、天南星、牽牛子、三棱、莪術(shù)、檳榔、大黃、茵陳蒿等中藥組成。其方特點(diǎn)為化痰藥、活血藥與清熱藥同用。前期的臨床研究及動物實(shí)驗(yàn)已表明，愈癲湯可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、改善認(rèn)知功能等多角度緩解精神分裂癥的癥狀［28-31］。本文旨通過文獻(xiàn)回顧性分析的方式，探究其化痰藥組方因素對精神分裂癥的干預(yù)影響，為進(jìn)一步探明其方對精神分裂癥干預(yù)影響的機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)原理，評價化痰類中藥聯(lián)合利培酮與單用利培酮治療精神分裂癥的臨床療效和安全性。結(jié)果表明，與單用利培酮對照組相比，化痰類中藥聯(lián)合利培酮治療組治療精神分裂癥的PANSS 量表總分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、一般精神病理評分均低于對照組，且同單用利培酮對照組相比，化痰類中藥聯(lián)合利培酮組臨床療效更優(yōu)，不良反應(yīng)發(fā)生率降低。漏斗圖各點(diǎn)分布基本對稱，提示本研究納入文獻(xiàn)潛在發(fā)表偏倚度較小，結(jié)果可靠。綜上所述，含化痰類中藥聯(lián)合利培酮在精神分裂癥中應(yīng)用廣泛，與中醫(yī)病因病機(jī)相符，治療精神分裂癥療效顯著且安全有效。

本研究共篩選15 篇化痰類中藥聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)。但發(fā)現(xiàn)在當(dāng)前的文獻(xiàn)研究中仍存在一些局限性。首先，研究中部分分析結(jié)果提示中高度異質(zhì)性（I2＞50%），其原因可能是由于不同研究所選用的化痰藥的種類、劑量及療程不同造成的，下一步研究中應(yīng)當(dāng)采用亞組分析以明確其具體的影響因素，從而改善其異質(zhì)性；其次，本文僅針對化痰類中藥聯(lián)合利培酮對精神分裂癥的臨床療效進(jìn)行了文獻(xiàn)的回顧性分析，而對于愈癲湯中的其他組方的影響性分析還需要進(jìn)一步研究，從而為探明愈癲湯對精神分裂癥干預(yù)影響的機(jī)制奠定基礎(chǔ)；本研究的另外一些不足諸如納入文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，樣本量小，僅選取到發(fā)表的高質(zhì)量研究文獻(xiàn)（改良Jadad 評分≥4 分）等也在一定程度上影響了本文的研究結(jié)果。不過就現(xiàn)有臨床證據(jù)而言，化痰類中藥聯(lián)合利培酮在治療精神分裂癥的臨床療效和安全性方面確具有潛在的優(yōu)勢，尚需大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證。