巴曲酶聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)不同類型突發(fā)性聾患者的療效觀察

王天宇，劉映岐，梁才全，戴鵬飛，鄒慶云，周夢夏，蔡博宇，杜昱聰，查旭東，楊子軒，林順漲, 劉環(huán)海

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院長征醫(yī)院 耳鼻咽喉科，上海 200003； 2.空軍軍醫(yī)大學(xué)2015級(jí)臨床醫(yī)學(xué),陜西 西安 710038)

突發(fā)性聾(簡稱突聾)作為一種耳科常見急癥，危害性大且發(fā)病率逐年上升[1]。據(jù)報(bào)道，美國突聾每10萬人中有5～27人發(fā)病，每年新發(fā)約66 000例[2]；2011年德國突聾指南報(bào)告中指出德國突聾發(fā)病每年新增(160～400)例/10萬人[3]。根據(jù)聽力損失的主要頻率和程度不同，臨床上通常將突聾分為5型，分別為低頻下降型、中頻下降型、高頻下降型、平坦型和全聾型，其中我國中頻下降型發(fā)生率較低，故國內(nèi)研究多將中頻下降型納入低頻下降型[1]。2013年突聾分型治療多中心臨床研究中報(bào)道，不同聽力損失類型突聾的發(fā)病率和患者預(yù)后差異明顯，選擇針對(duì)性的治療方案尤為重要[4]。目前，在各型突聾治療方案中，巴曲酶是否可作為臨床一線用藥仍存在爭議。為探究巴曲酶聯(lián)合常規(guī)治療在不同聽力損失類型突聾中的療效，提供臨床用藥參考依據(jù)，本研究回顧性分析2016年1月—2019年12月收治的突聾患者并按是否應(yīng)用巴曲酶分為兩組，針對(duì)不同突聾分型進(jìn)行療效觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集上海長征醫(yī)院耳鼻咽喉科2016年1月—2019年12月確診的149例突聾患者的臨床資料進(jìn)行篩選、統(tǒng)計(jì)及分析。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科分會(huì)制定的突發(fā)性聾診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，最終共納入121例(135耳)患者，年齡12～82歲，其中男54例，女67例；左耳54例，右耳53例，雙側(cè)14例，雙側(cè)突聾患者各側(cè)分別統(tǒng)計(jì)；發(fā)病至就診時(shí)間6 h至30 d；其中伴耳鳴者102例，伴耳悶者49例，伴頭暈或眩暈者47例；伴全身疾病(包括高血壓、糖尿病、心臟病、腫瘤等)44例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①起病急，癥狀在數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或3 d以內(nèi)突然發(fā)生；②非波動(dòng)性感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的2個(gè)及以上頻率聽力下降≥20 dB以上；③病因不明(未發(fā)現(xiàn)明確原因包括全身或局部因素，所有患者經(jīng)聽力學(xué)、耳內(nèi)鏡、顱腦內(nèi)聽道MRI及顳骨高分辨CT等影像學(xué)資料檢查除外中耳炎、內(nèi)聽道畸形及占位)；④伴耳鳴、耳悶脹感、眩暈、惡心或嘔吐；⑥除第Ⅷ腦神經(jīng)外，無其他腦神經(jīng)受損癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未住院或拒絕住院治療的資料不全患者；②不配合突聾患者；③資料不全、失訪、患可能影響聽力的其他疾病、有巴曲酶治療禁忌的患者。所有患者均簽署知情同意書。按照患者病歷資料中是否規(guī)范地加用巴曲酶治療將患者分為常規(guī)治療組69例(79耳)與巴曲酶組52例(56耳)，兩組中患者的性別、年齡、病程、伴隨癥狀、患病側(cè)別相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 分型標(biāo)準(zhǔn)

患者突發(fā)性聾分型標(biāo)準(zhǔn)參照突發(fā)性聾診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①低頻下降型：1 000 Hz(含)以下頻率聽力下降，至少250、500 Hz處聽力損失≥20 dBHL；②高頻下降型：2 000 Hz(含)以上頻率聽力下降，至少4 000、8 000 Hz處聽力損失≥20 dBHL；③平坦下降型：所有頻率聽力均下降，250～8 000 Hz(250、500、1 000、2 000、3 000、4 000、8 000Hz)平均聽閾≤80 dBHL；④全聾型：所有頻率聽力均下降，250～8 000 Hz(250、500、1 000、2 000、3 000、4 000、8 000 Hz)平均聽閾≥81 dBHL。

因我國中頻下降型(聽力曲線1 000 Hz處有切跡)發(fā)生率較低，故國內(nèi)研究多將中頻下降型納入低頻下降型，暫不單獨(dú)分型。

1.3 治療方法

常規(guī)治療組：患者入院治療前完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、白陶土部分凝血活酶時(shí)間、D-二聚體檢查，各項(xiàng)指標(biāo)正常者參照指南給予常規(guī)藥物治療：①0.9%氯化鈉液100 mL+地塞米松10 mg，靜滴，每天1次；②0.9%氯化鈉液500 mL+銀杏葉提取物注射液70 mg，靜滴，每天1次；③甲鈷胺注射液0.5 mg肌肉注射，每天1次。7 d為1個(gè)療程，1個(gè)療程結(jié)束后復(fù)查純音聽閾測試判斷療效。

巴曲酶組：患者入院治療前完善相關(guān)檢查(同常規(guī)治療組)，各項(xiàng)指標(biāo)正常、無出血傾向且纖維蛋白原>1.00 g者在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用巴曲酶治療，隔日1次，首次劑量為0.9%氯化鈉液100 mL+巴曲酶10 BU，緩慢靜滴，之后用量為0.9%氯化鈉液100 mL+巴曲酶5 BU，緩慢靜滴，每次使用前檢驗(yàn)纖維蛋白原>1 g/L，連用4次后復(fù)查純音聽閾測定判斷療效。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

按照指南[1]療效評(píng)估分為：①治愈：受損頻率聽力恢復(fù)正常，或達(dá)到健耳水平，或達(dá)此次患病前水平；②顯效：受損頻率平均聽力提高30 dB以上；③有效：受損頻率平均聽力提高15～30 dB；④無效：受損頻率平均聽力提高15 dB以下。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

常規(guī)治療組與巴曲酶組中不同分型的突聾患者的具體數(shù)據(jù)見表1。本研究將不同分型突聾患者分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示突發(fā)性聾患者使用巴曲酶總體有效率為64.29%，明顯高于未使用巴曲酶的常規(guī)治療組(35.44%)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，見表2。為了更加明確不同聽力學(xué)曲線的突聾患者使用巴曲酶的療效，本研究對(duì)所有患者按聽力學(xué)曲線分型后發(fā)現(xiàn)，低頻下降型突聾患者巴曲酶組有效率(90.91%)高于常規(guī)治療組有效率54.55%，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.149),見表3；高頻下降型突聾患者巴曲酶組有效率為60.00%，高于常規(guī)治療組的有效率(18.18%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)，見表4；平坦型突聾患者巴曲酶組有效率為41.67%，低于常規(guī)治療組的有效率(44.83%)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.853)，見表5；全聾型突聾患者巴曲酶組有效率為65.22%，高于常規(guī)治療組的有效率(29.41%)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)，見表6。兩組患者治療期間均有少量患者主訴頭暈現(xiàn)象，無其余不良癥狀，兩組患者治療期間均未發(fā)現(xiàn)出血傾向者。

表1 突發(fā)性聾患者巴曲酶組與常規(guī)治療組臨床資料比較 (例，

表2 突發(fā)性聾患者巴曲酶組與常規(guī)治療組療效比較 (耳，%)

表3 低頻下降型突聾患者巴曲酶組與常規(guī)治療組

表4 高頻下降型突聾患者巴曲酶組與常規(guī)治療組

表5 平坦型突聾患者巴曲酶組與常規(guī)治療組

表6 全聾型突聾患者巴曲酶組與常規(guī)治療組

3 討論

突聾是耳鼻咽喉頭頸外科的常見急癥之一，對(duì)患者生活、工作造成極大影響，嚴(yán)重降低其生活質(zhì)量水平。然而，現(xiàn)今突聾患者治愈率普遍不高，且目前研究尚未完全明確突聾的病因及發(fā)病機(jī)制。研究表明，突聾患者的聽力曲線分型是影響預(yù)后的重要因素之一，不同分型的突聾在病因、發(fā)病機(jī)制上有所不同，以致患者預(yù)后差異明顯。其中，低、中頻下降型可能是由膜迷路積水造成的，預(yù)后較好；平坦型可能存在內(nèi)耳血管痙攣，而全聾型則可能存在內(nèi)耳血管血栓形成，因此平坦型預(yù)后較全聾型好，但二者總體預(yù)后欠佳；高頻下降型可能是由毛細(xì)胞的損傷所致，通常預(yù)后不佳[5-6]。此外，發(fā)病后初次治療的時(shí)間也對(duì)預(yù)后影響顯著，治療越早，預(yù)后越好[7]。然而，通常突聾初次發(fā)病或癥狀較輕時(shí)不能引起患者足夠重視，初次就診治療時(shí)間往往超過72 h，造成患者預(yù)后不佳。

巴曲酶注射液提取于矛頭蛇蛇毒，是一種經(jīng)生物工程提純、精制的絲氨酸蛋白酶,是類凝血酶的酶制劑，具有降低血黏度、分解血纖維蛋白原、抑制血栓形成及改善循環(huán)的作用，適用于急性缺血性腦血管疾病、突發(fā)性耳聾等疾病的治療[8-9]。自突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)推薦以來，巴曲酶注射液在治療全聾型突聾和常規(guī)治療無效的低頻下降型突聾中得到廣泛應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，巴曲酶聯(lián)合銀杏葉注射液對(duì)突聾患者療效優(yōu)于單用銀杏葉注射液，治療后凝血功能明顯改善，且不會(huì)增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。

美國耳鼻咽喉頭頸外科基金會(huì)(AAO-HNSF)在2019年更新的突聾臨床實(shí)踐指南中更加強(qiáng)調(diào)高壓氧治療和鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療的有效性，對(duì)抗氧化劑、溶栓藥、血管擴(kuò)張劑、血管活性藥物提出質(zhì)疑[11]。因此，對(duì)巴曲酶治療突聾患者有效性進(jìn)行進(jìn)一步研究十分具有臨床意義。早在2004年王向陽等[12]就對(duì)巴曲酶治療突聾患者的療效進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)巴曲酶治療突聾起效快，對(duì)于伴有耳鳴和眩暈患者明顯優(yōu)于常規(guī)治療，且治療越早預(yù)后越好。在探究巴曲酶聯(lián)合用藥方面，李文華等[9]和張學(xué)紅等[13]均研究發(fā)現(xiàn)巴曲酶聯(lián)合銀杏葉注射液治療較單獨(dú)使用銀杏葉注射液療效顯著并且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。由于突聾發(fā)病機(jī)制可能與內(nèi)耳血管栓塞或血栓形成相關(guān)[14-15]，因此，不能完全否認(rèn)抗血栓藥、血管活性藥物及纖溶藥在突聾治療中的應(yīng)用。據(jù)白鷺等[16]研究發(fā)現(xiàn)，全聾型突聾患者療效與纖維蛋白原變化密切相關(guān)，尤其在患者接受10BU巴曲酶注射液緩慢靜滴至纖維蛋白原<1 g/L時(shí)，癥狀改善最顯著。張旻等[17]發(fā)現(xiàn)在全聾型突聾患者常規(guī)治療10 d無效后加用巴曲酶治療，有效率明顯高于繼續(xù)常規(guī)治療。提示巴曲酶治療在全聾型治療方案中占有重要地位。

本研究在既往研究基礎(chǔ)上，納入全部分型突聾患者，并將各分型分別進(jìn)行比較分析。結(jié)果顯示突發(fā)性聾患者使用巴曲酶總體有效率為64.29%，明顯高于未使用巴曲酶的常規(guī)治療組的(35.44%)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，提示巴曲酶對(duì)于突聾患者有一定療效。特別地，高頻下降型突聾患者巴曲酶組有效率(60.00%)高于常規(guī)治療組的有效率(18.18%)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)；全聾型突聾患者巴曲酶組有效率(65.22%)高于常規(guī)治療組的有效率(29.41%)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)，提示巴曲酶治療在高頻下降型和全聾型突聾治療中具有重要意義。低頻下降型突聾患者巴曲酶組有效率(90.91%)雖高于常規(guī)治療組的有效率(54.55%)，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.149)，可能是由于納入的低頻下降型突聾患者數(shù)量較少，故不能完全肯定巴曲酶對(duì)于低頻下降型突聾的療效。平坦型突聾患者巴曲酶組有效率41.67%低于常規(guī)治療組的有效率44.83%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.853)，原因可能是平坦型突聾的發(fā)病機(jī)制與血管痙攣有關(guān)，并非血栓形成，以致巴曲酶療效甚微。

綜上所述，巴曲酶聯(lián)合常規(guī)治療方案能更有效改善突聾患者特別是高頻下降型及全聾型突聾患者聽力水平。因此，對(duì)于高頻下降型及全聾型突聾患者，如無巴曲酶使用禁忌證，可以在嚴(yán)密監(jiān)測患者纖維蛋白水平的情況下，優(yōu)先盡早使用巴曲酶注射液治療，以期獲得良好的臨床療效。