不同劑量阿托伐他汀在CHD伴SAS患者PCI術(shù)后中的應(yīng)用及安全性分析

孫麗 張東素 徐佳佳 蘇曄

冠心病(CHD)是臨床常見心血管疾病，睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)是一種嚴重的睡眠呼吸疾病，主要表現(xiàn)為睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停和低通氣。近年來越來越多學(xué)者意識到SAS與心血管疾病的關(guān)聯(lián)性，有研究指出，阻塞性SAS是心血管疾病的獨立危險因素，會增加CHD患者的不良結(jié)局和病死率[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)是治療CHD的有效方法，但多數(shù)患者在PCI術(shù)后會發(fā)生炎性因子水平浮動及心肌損傷等，他汀類調(diào)脂藥物有利于減輕炎性反應(yīng)和降低心肌損傷[2]。2013年美國心臟病學(xué)會和美國心臟協(xié)會發(fā)布新指南指出，臨床確診為動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者應(yīng)該接受高強度的他汀類藥物治療[3]。同時，國內(nèi)也有研究顯示，術(shù)前使用負荷劑量阿托伐他汀較常規(guī)劑量能更有效降低老年冠心病患者的心肌損傷，減輕炎癥，對心肌有一定的保護作用[4]。阿托伐他汀改善血脂代謝和控制炎性因子等效應(yīng)，也對SAS患者有益[5]?；诖?，本研究選取130例CHD伴SAS患者作為研究對象，以探究不同劑量阿托伐他汀在CHD伴SAS患者PCI術(shù)后的應(yīng)用及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年1月至2018年6月收治的130例CHD伴SAS患者作為研究對象。采用隨機數(shù)表法分為高劑量組和低劑量組，每組65例。高劑量組中，男48例，女17例；年齡43～72歲，平均年齡(58.16±18.09)歲；體重74～87 kg、平均體重(80.09±7.18)kg。低劑量組中，男46例，女19例；年齡42～75歲，平均年齡(57.40±14.36)歲；體重72～85 kg、平均體重(80.36±8.37)kg。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合CHD診斷標準[6]者；②符合SAS診斷標準[7]者；③行PCI治療者；④年齡>18歲者；⑤患者知情同意；⑥經(jīng)我院倫理委員會審核通過。

1.2.2 排除標準：①嚴重臟器功能障礙者；②入組前行氧療、機械通氣、接受調(diào)脂類藥物治療者；③合并急慢性炎癥者；④有明確本組藥物禁忌癥者；⑤用藥依從性差者。

1.3 治療方法 2組均行PCI治療，均常規(guī)予以抗凝、降壓等高速。高劑量組：予以阿托伐他汀(生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：20 mg批準文號：國藥準字H20051408)40 mg/d；低劑量組：予以阿托伐他汀20 mg/d。

1.4 評估方法 治療前、治療1個月后患者均使用iU22型彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭皇家飛利浦電子公司生產(chǎn))行心臟超聲檢查，測定左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、肺動脈收縮壓(PASP)；采用YH-2000A型多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測儀(北京澤澳醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn))進行睡眠監(jiān)測，由臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)師讀取最低血氧飽和度(LSpO2)、平均血氧飽和度(MSaO2)、氧減總時間(ODTT)；采集患者外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測定C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素(IL-6)、可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)、低密度脂蛋白(LDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)水平。隨訪6個月記錄患者心血管事件發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組心功能比較 治療1個月后，2組LVEF、LVEDD、PASP均低于治療前(P<0.05)，高劑量組LVEF、PASP降幅均大于低劑量組(P<0.05)，2組LVEDD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組心功能比較

2.2 2組SAS相關(guān)指標比較 治療1個月后，2組LSpO2、MSaO2、ODTT均高于術(shù)前(P<0.05)，高劑量組降幅小于低劑量組(P<0.05)。見表2。

表2 2組SAS相關(guān)指標比較

2.3 2組炎性因子比較 治療1個月后，2組CRP、IL-6、sICAM-1均低于治療前(P<0.05)，高劑量組降幅大于低劑量組(P<0.05)。見表3。

表3 2組炎性因子比較

2.4 2組血脂代謝指標比較 治療1個月后，2組LDL-C、TG、TC均低于治療前(P<0.05)，高劑量組降幅均大于低劑量組(P<0.05)。見表4。

表4 2組血脂代謝指標比較

2.5 2組心血管事件發(fā)生率對比 高劑量組發(fā)生心力衰竭1例、血運重建2例，總發(fā)生率4.62%(3/65)；低劑量組發(fā)生心絞痛6例、心力衰竭1例、血運重建4例，總發(fā)生率16.92%(11/65)。高劑量組心血管事件發(fā)生率低于低劑量組(χ2=5.123，P=0.024)。

3 討論

SAS患者產(chǎn)生反復(fù)呼吸暫停癥狀時，多伴隨持續(xù)性或間斷性低氧血癥，引起血流動力學(xué)變化，進而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，參與動脈粥樣硬化進程；同時，反復(fù)呼吸暫停會在一定程度上增加交感活性，促進氧化應(yīng)激，進而加快粥樣硬化進程[8]。因此，對CHD伴SAS患者應(yīng)更加關(guān)注其PCI圍術(shù)期狀況。王前勝等[9]研究顯示，強化他汀治療可以降低SAS合并CHD患者PCI術(shù)后的炎性因子水平及心血管事件發(fā)生率，同時可以有效降低冠狀動脈的病變程度。該研究說明增加阿托伐他汀用量對CHD合并SAS患者的積極影響，但術(shù)后相關(guān)用藥分析并不明確。同時，2016血脂異常管理相關(guān)指南也指出，他汀類藥物使粥樣硬化心血管病的獲益程度與其降低LDL-C的幅度呈正相關(guān)[10]。由于經(jīng)濟、用藥副作用等原因，80 mg阿托伐他汀的給藥劑量應(yīng)審慎使用，因此本研究采用40 mg作為高劑量用藥方案。

本研究結(jié)果顯示，治療1個月后高劑量組LVEF、PASP指標水平優(yōu)于低劑量組，這說明高劑量阿托伐他汀有利于改善CHD伴ASA患者PCI術(shù)后心功能。但2組間LVEDD比較差異不大，與孟哲等[11]研究結(jié)果趨同。推測與用藥時間較短有關(guān)，不足以發(fā)生顯著左心室改善。目前普遍認為，CHD患者血脂水平是影響其PCI術(shù)預(yù)后的危險因素[12]。SAS也與血脂水平有密切相關(guān)性，血脂異常值可在一定程度上反映SAS病情嚴重程度[13]。阿托伐他汀是一種羥甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑，可通過抑制羥甲基戊二酰輔酶來減少肝臟內(nèi)膽固醇的合成，起到降血脂的重要作用[14]。姚雨宏等[15]研究還發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可降低LDL-C濃度、膽固醇濃度及百分比，通過改變高密度脂蛋白/LDL-C的分布，使其向動脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)的有益表型轉(zhuǎn)變。高劑量組增大阿托伐他汀劑量，有利于提高上述積極影響，使CHD患者血脂代謝狀況得到改善，進而改善患者動脈粥樣硬化，以提高PCI術(shù)療效。本研究數(shù)據(jù)也顯示，治療1個月后，高劑量組LDL-C、TG、TC各血脂代謝指標水平均明顯低于低劑量組，與前述結(jié)論相符。

有研究指出，除調(diào)脂外，他汀類藥物還具有抗炎、抗氧化、抗血栓、促進一氧化氮生成的作用[16]。本研究結(jié)果顯示，治療1個月后，2組CRP、IL-6、sICAM-1各炎癥及炎性相關(guān)因子水平均顯著降低。這說明不同劑量阿托伐他汀均有利于控制CHD伴ASA患者機體炎性因子表達。有文獻指出，PCI激活了患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激因子與炎性反應(yīng)機制，而氧化應(yīng)激因子、炎性反應(yīng)水平與心血管事件發(fā)生呈正相關(guān)性[17]。本研究還發(fā)現(xiàn)，高劑量組炎性因子水平較低劑量組更低，同時，還有研究表示，他汀類藥物的非降脂依賴性作用機制包括抑制血管平滑肌細胞增殖，抑制血小板血栓形成、抗炎性反應(yīng)及穩(wěn)定斑塊，進而改善血管內(nèi)皮功能[18]。因此高劑量阿托伐他汀更有利于抑制PCI手術(shù)損傷導(dǎo)致的炎性因子級聯(lián)反應(yīng)，并能抗氧化應(yīng)激反應(yīng)和保護血管內(nèi)皮功能，進而減少血小板聚集和血栓形成，降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險。本研究隨訪6個月也發(fā)現(xiàn)，高劑量組心血管事件發(fā)生率低于低劑量組，因此術(shù)后應(yīng)用40 mg阿托伐他汀能改善CHD合并SAS患者預(yù)后。

本研究還發(fā)現(xiàn)高劑量阿托伐他汀也對PCI術(shù)后SAS患者產(chǎn)生影響，數(shù)據(jù)顯示，治療1個月后2組LSpO2、MSaO2、ODTT均增高，提示PCI術(shù)短期內(nèi)可能對SAS患者造成負面影響，使其減氧時間延長、血氧降低，臨床醫(yī)師需對此高度關(guān)注。但隨著術(shù)后時間延長和積極用藥治療，PCI對CHD患者造成的再灌注損傷和內(nèi)皮功能損傷會得到緩解，因此推測SAS相關(guān)指標也能隨之改善。本研究受限于醫(yī)療資源和患者意愿等原因，未能獲得術(shù)后遠期多導(dǎo)睡眠檢測資料。但相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，高劑量組治療1個月后SAS各指標較治療前增幅小于低劑量組，這說明應(yīng)用高劑量的阿托伐他汀能通過調(diào)脂、降低炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激等作用，改善患者心功能，繼而減輕PCI術(shù)后短期內(nèi)對SAS患者的負面影響。

綜上所述，高劑量阿托伐他汀在CHD伴SAS患者PCI術(shù)后應(yīng)用效果良好，能更好地改善患者心功能和血脂代謝、控制其炎性因子，并能降低PCI術(shù)對SAS的負面影響，減少術(shù)后心血管事件發(fā)生風(fēng)險。