卡芬太尼的研究進展＊

魏佳韻，李鋒，陳園園，喬艷玲，3，李香豫， 王優(yōu)美，3，徐鵬，3**，狄斌**

（1.中國藥科大學(xué)，南京 210009； 2.國家禁毒委員會辦公室- 中國藥科大學(xué)禁毒關(guān)鍵技術(shù) 聯(lián)合實驗室，北京 100193； 3.毒品監(jiān)測管控與禁毒關(guān)鍵技術(shù)公安部重點實驗室， 公安部禁毒情報技術(shù)中心，北京 100193）

近年來，芬太尼類物質(zhì)在全球多個國家泛濫，在北美地區(qū)濫用尤為嚴(yán)重，這類物質(zhì)屬于人工合成阿片類物質(zhì)，具有強效鎮(zhèn)痛及致成癮作用?？ǚ姨嵊?974 年由楊森制藥公司首次合成[1]，因其作用太強及可能帶來的致命危險，尚未被批準(zhǔn)用于人類臨床治療。卡芬太尼（Carfentanil）作為現(xiàn)今最強效的芬太尼類物質(zhì)之一[2-3]，因其進入非法藥物市場并造成了極大危害，現(xiàn)已被許多國家管制。本文簡要綜述了近年來卡芬太尼在理化性質(zhì)、藥理作用、檢測方法、濫用以及管控情況等五個方面的研究進展，以期為后續(xù)的相關(guān)研究提供參考。

1 理化性質(zhì)

卡芬太尼的化學(xué)名稱為1-（2- 苯基乙基）-4-[苯基（丙?；┌被鵠哌啶-4- 甲酸甲酯，化學(xué)式：C24H30N2O3，分子量為394，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。卡芬太尼也被稱為4- 羧甲基芬太尼，有研究表明，卡芬太尼是在芬太尼哌啶環(huán)的4 位碳上進行羧基化，該變化使其效價相比于芬太尼提高了約30 倍[4]?？ǚ姨釅A是白色顆粒狀或結(jié)晶性粉末，而卡芬太尼枸櫞酸鹽或草酸鹽則是一種清澈、無味、高度水溶性的液體[5]?？ǚ姨峥扇苡诼确隆⒍燃淄?、乙酸乙酯，在一定程度上溶于甲醇。在20 ℃下測得的pKa 值為8.10[6]。卡芬太尼具有高度脂溶性，脂水分配系數(shù)logP 為3.58[7]。

圖1 卡芬太尼及芬太尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 藥理作用

卡芬太尼的藥理性質(zhì)與其他芬太尼類物質(zhì)相似，是強效的μ 阿片受體激動劑，主要作用于呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。卡芬太尼與μ 阿片受體的結(jié)合親和力是芬太尼的20 倍[8]。其高親脂性和高蛋白結(jié)合能力，被認(rèn)為是導(dǎo)致高效力的原因。卡芬太尼與μ 阿片受體結(jié)合后，在嚙齒類動物中不僅能產(chǎn)生如鎮(zhèn)痛和快感等理想的阿片效應(yīng)，同時也會導(dǎo)致肌肉僵硬、呼吸抑制等不良反應(yīng)[9-10]，這是其導(dǎo)致死亡的重要原因。卡芬太尼主要用于大型動物的麻醉劑以及11C 標(biāo)記后作為正電子發(fā)射斷層掃描成像的放射性示蹤劑（[C11]- 卡芬太尼）[11]。到目前為止，尚未用于人體臨床治療。卡芬太尼已在動物身上進行了部分藥理學(xué)研究，僅有少量的人體研究數(shù)據(jù)報道。

2.1 藥動學(xué)

芬太尼類物質(zhì)（包括卡芬太尼）可以通過多種給藥途徑發(fā)揮藥理作用，包括口服、滴鼻、皮下、靜脈和肌肉注射，也很容易通過吸入或皮膚吸收[12]。卡芬太尼可與血漿蛋白緊密結(jié)合，使其大量分布，同時也是一種高度親脂化合物，易穿過血腦屏障，給藥后起效十分迅速。據(jù)報道，大鼠皮下注射卡芬太尼（1、3 和10 μg/kg）的Cmax出現(xiàn)在15 min；卡芬太尼的作用持久，給藥后的持續(xù)時間長達8 小時[13]。最近一例人體研究報告中，卡芬太尼吸入后的t1/2為5.7 小時[14]。

卡芬太尼經(jīng)肝臟代謝后通過膽汁或尿液排出。多種細胞色素P450 酶如CYP2B6、CYP2E1、CYP2J2 和CYP3A4/5 參與了卡芬太尼代謝[15-16]?？ǚ姨崤c人肝微粒體（HLM）孵育后的t1/2為7.8 min，轉(zhuǎn)化的人肝清除率（CL）為16.2 ml/min/kg，高于人肺微粒體[15-16]。HLM 中共鑒定出12 種Ⅰ相和Ⅱ相代謝產(chǎn)物，唯一確定的Ⅱ相代謝物是羥基化卡芬太尼的葡萄糖醛酸結(jié)合物[15]。第一階段生物轉(zhuǎn)化主要是代謝產(chǎn)物的形成，包括單羥基化、去烷基化等。哌啶環(huán)的N- 脫烷基和單羥基化是主要的代謝途徑，去烷基化代謝物去甲卡芬太尼是主要的代謝產(chǎn)物之一，但不是卡芬太尼的特異性代謝 產(chǎn)物。

2.2 藥效學(xué)

2.2.1 鎮(zhèn)痛和麻醉作用

卡芬太尼是強效阿片類物質(zhì)，其鎮(zhèn)痛效力遠大于嗎啡。1974 年Van Bever 等人[1]首次合成了卡芬太尼并對其進行了藥理學(xué)研究，通過大鼠甩尾實驗確定的ED50為0.000 32 mg/kg，其鎮(zhèn)痛活性大約是嗎啡的 10 000 倍[17]。最近的研究給非洲綠猴皮下注射卡芬太尼，通過誘發(fā)呼吸緩慢和/或姿勢喪失實驗測得的ED50為0.71 μg/kg（95%CI：0.58～0.87 μg/kg）[18]。

卡芬太尼在美國唯一被批準(zhǔn)的用途是在獸藥中作為大型動物如野牛和熊的麻醉劑[19-20]。通常與甲苯噻嗪合用后肌內(nèi)注射，劑量范圍為5～20 μg/kg。在南非的研究中，DeVos 等[21]報道了卡芬太尼對19 種有蹄類動物的有效誘導(dǎo)作用，其最佳劑量為1～12.5 μg/kg，固定誘導(dǎo)迅速（5～15 min）且可靠，呼吸抑制是良性的，死亡率幾乎為零。

2.2.2 成癮性

卡芬太尼是強效μ 阿片受體激動劑，μ 阿片類激動劑因產(chǎn)生耐受性而聞名[22]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，卡芬太尼能夠抑制恒河猴嗎啡依賴的戒斷癥狀，但對大鼠無此作用[23]。此外，在對大鼠和恒河猴的有限研究中，未觀察到身體依賴和自身給藥[23]。目前還沒有專門研究卡芬太尼對人體依賴性的相關(guān)報道。

2.2.3 毒性與致死性

文獻中卡芬太尼鎮(zhèn)痛的治療指數(shù)為10 600，芬太尼為300，嗎啡為70[17]。這顯示卡芬太尼的安全性遠高于芬太尼。但在動物體內(nèi)，其尾靜脈給藥后的LD50與芬太尼無明顯差異（卡芬太尼和芬太尼的LD50分別為 3.4 mg/kg 和3.1 mg/kg[24]）?？ǚ姨岬亩拘宰饔门c其高μ 阿片受體親和力、高親脂性等有關(guān)。其中毒癥狀與其他阿片類藥物一致，會導(dǎo)致典型的呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，包括瞳孔縮小、惡心、頭暈、呼吸紊亂等。阿片類藥物過量致死幾乎都與呼吸衰竭有關(guān)。一項研究小鼠霧化吸入卡芬太尼后的反應(yīng)顯示，給藥后1 min 內(nèi)觀察到小鼠意識喪失和尾巴抽搐，血壓、心率和核心體溫在24 小時內(nèi)持續(xù)下降[25]。阿片類藥物中毒解救藥物一般選擇納洛酮、納曲酮。

關(guān)于卡芬太尼中毒最早的報道是2010 年美國一名獸醫(yī)的中毒事件[2]。卡芬太尼也被懷疑是2002 年俄羅斯軍方在莫斯科一家劇院里輸入氣體解救人質(zhì)時使用的物質(zhì)，盡管后來用納洛酮進行了救治，仍導(dǎo)致劇院里800 名人質(zhì)中有127 人（16%）死亡[17]。這些早期案例都提示卡芬太尼的毒性作用很強。

卡芬太尼還出現(xiàn)在人類毒駕案例當(dāng)中，分析的17例卡芬太尼血樣中的平均血藥濃度為0.23 ng/ml[26]。據(jù)報道，美國有一系列的卡芬太尼死亡病例（n=355），血藥濃度在0.1～14 ng/ml 之間[27]。目前還未見關(guān)于卡芬太尼對動物長期影響的研究?？ǚ姨釋θ说闹滤绖┝可胁磺宄谒篮笱帩舛韧扑阒滤绖┝坎⒉豢煽?。

3 檢測方法

由于卡芬太尼的效力極高，用藥量少，意外接觸后在血液和組織中的濃度通常低至pg/ml[28]。理想的檢測方法是高靈敏的儀器如液相色譜- 串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS），也有研究人員使用光譜法、核磁共振波譜法進行分析。近年來，研究者已開發(fā)出多種檢測卡芬太尼的靈敏檢測方法，可對繳獲物以及血液、尿液、唾液、毛發(fā)等生物檢材進行分析。常見的檢測方法如下：

3.1 液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用法

常用的液質(zhì)聯(lián)用法主要包括液相色譜- 串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）、超高效液相色譜- 串聯(lián)質(zhì)譜法（UPLCMS/MS）、液相色譜- 高分辨質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-HRMS）等，主要應(yīng)用于生物樣本的檢測。Kelly 等[29]開發(fā)并驗證了一種可同時測定尿樣中卡芬太尼、芬太尼等9 種合成阿片類物質(zhì)和2 種代謝物的LC-MS/MS 法，該方法采用填充吸附劑微萃?。∕EPS）提取技術(shù)，線性范圍在1～100 ng/ml 之間，檢出限（LOD）為0.1 ng/ml，定量限（LOQ）為1 ng/ml，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）和偏差分別小于12.8%和5.7%。該方法已成功應(yīng)用到真實尿液樣本的檢測中。

3.2 光譜法

光譜法有拉曼光譜法、紅外光譜法等。拉曼光譜法是一種無損、靈敏和快速的方法，在檢測痕量物質(zhì)、確定樣品的化學(xué)成分方面具有重要的應(yīng)用價值。Jennifer等[30]研究了卡芬太尼和芬太尼的正常拉曼光譜（NR）和表面增強拉曼光譜（SERS），優(yōu)化了芬太尼和卡芬太尼的結(jié)構(gòu)并計算了各自的拉曼活性。在卡芬太尼的NR 和SERS 光譜比較中，SERS 的拉曼信號大幅度增強，得到的增強因子EF≥1.6×105。在SERS 光譜中的1 326 cm-1、1 388 cm-1和1 537 cm-1均觀察到新的譜線，并且在C=O 伸展區(qū)域，SERS 光譜顯示兩條譜線 （1 656 cm-1和1 736 cm-1）嚴(yán)重展寬。

3.3 毛細管電泳與質(zhì)譜聯(lián)用法

非水毛細管電泳（NACE）和電噴霧電離串聯(lián)質(zhì)譜（ESI-MS）的聯(lián)用具有較強的應(yīng)用前景，它具有高通量、優(yōu)異的選擇性和極高的靈敏度等優(yōu)點，常用于芬太尼類物質(zhì)的鑒定和痕量分析，具有非常低的檢測限以及良好的遷移時間重復(fù)性。Jan Rittgen 等[31]采用了非水毛細管電泳-電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜法（NACE-ESI-MSn）對卡芬太尼、芬太尼和阿芬太尼等6 種芬太尼類物質(zhì)進行了分離和鑒定。測定檢測限范圍為1～2 nmol/L，最大相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.07%。

3.4 其他檢測方法

除了以上檢測方法，還有核磁共振波譜法、液相色譜- 化學(xué)發(fā)光氮檢測法（LC-CLND）、氣相色譜- 火焰離子化檢測法等[32]。由于近年來以卡芬太尼為代表的芬太尼類物質(zhì)的濫用流行，對這類物質(zhì)進行快速檢驗方法的開發(fā)也十分緊要。Huang Lijuan 等[33]基于表面等離子共振（SPR）技術(shù)，設(shè)計了新的傳感器AuNP 陣列芯片，可以簡單、快速地檢測和識別水溶液和人體尿液中的卡芬太尼。檢測濃度在2～100 μM 范圍內(nèi)時，分類結(jié)果不受靶濃度的影響。

4 濫用情況

近年來，卡芬太尼越來越多地被用來摻雜在海洛因、芬太尼和其他濫用藥物當(dāng)中[5]，在世界各地造成了許多中毒和死亡案件，主要發(fā)生在美國[34]和歐洲[35]，有許多通過摻雜海洛因而導(dǎo)致無意接觸卡芬太尼的記錄。卡芬太尼主要以粉末、片劑或液體溶液的形態(tài)出現(xiàn)，但也以其他形式，如吸墨紙、貼片等方式出現(xiàn)[3]。由于卡芬太尼的藥效比海洛因強，其販運量明顯少于海洛因。因此，走私更容易、也更便宜。

在美國，卡芬太尼于2016 年首次被發(fā)現(xiàn)添加在其他濫用藥物當(dāng)中，隨即開始在各個州發(fā)現(xiàn)死亡案例[36]。2016 年7 月至2017 年6 月，美國10 個州11 045 例阿片類藥物過量死亡案例中，1 236 例（11.2%）卡芬太尼檢測呈陽性[34]。2016 年9 月，美國緝毒署（DEA）向公眾和執(zhí)法機構(gòu)發(fā)出了有關(guān)卡芬太尼風(fēng)險和危害的全球警告?？ǚ姨嵋殉蔀槊绹⑵愃幬镞^量死亡中最常見的芬太尼類物質(zhì)。同年加拿大的執(zhí)法報告中也報道了卡芬太尼中毒和查獲的情況[37-38]。在歐洲，2018 年 8 個國家共報告了61 起致命的卡芬太尼中毒事件，執(zhí)法部門繳獲了801 例該化合物[39]。但由于常規(guī)檢測的局限性，卡芬太尼濫用的真實流行率可能被低估。

5 管制措施

卡芬太尼是近年來流入藥物濫用市場最危險的芬太尼類物質(zhì)之一。在歐洲許多國家以及美國、加拿大、澳大利亞和中國，都對其進行了嚴(yán)格管控。在歐洲國家如英國，卡芬太尼受1971 年《藥物濫用法》的管 制[3]。在捷克共和國[40]，卡芬太尼受2013 年12 月18日頒布的《關(guān)于藥品清單的政府條例》的管制，法國、德國、愛爾蘭等國家也相繼對其進行了管制?？ǚ姨嵩?988 年被美國《全面預(yù)防和控制濫用毒品法》列為附表2 管制藥品，并被認(rèn)為是受《化學(xué)武器公約》約束的危險武器[25]；在加拿大，卡芬太尼是《受管制藥品及物質(zhì)法案》下的附表一物質(zhì)[3]。

我國于2017 年3 月1 日將卡芬太尼列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補目錄》進行管 制[41]，禁止卡芬太尼的非法生產(chǎn)和出口。1961 年《麻醉品單一公約》是各國公認(rèn)的關(guān)于管制麻醉藥品的國際公約。2018 年3 月14 日，卡芬太尼被列入經(jīng)修正的1961 年《麻醉品單一公約》附表一和附表四中[42]。

6 結(jié)語

綜上所述，卡芬太尼是一種高效的μ 阿片受體激動劑，效力高且毒性強，近年來在多個國家發(fā)生了嚴(yán)重的濫用現(xiàn)象并造成了極大的社會危害，現(xiàn)已被許多國家管制?？ǚ姨岬乃幚韺W(xué)性質(zhì)研究數(shù)據(jù)有限，尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)動物體內(nèi)的藥物分布規(guī)律的報道，對其成癮性與危害性的研究也非常有限，更缺乏人體相關(guān)研究數(shù)據(jù)，以上均有待于未來進一步研究，為卡芬太尼的濫用管制與中毒救治等相關(guān)工作提供更多的科學(xué)依據(jù)。