體力活動對癡呆患者認知功能干預效果的Meta分析

徐 瓊，王 興

癡呆是一種以認知功能缺損為核心癥狀的獲得性智能損害綜合征，其智能損害的程度足以干擾社會或職業(yè)功能，損害記憶、行為、人格、判斷、注意力、視空間技能、語言和邏輯推理等多種高級神經(jīng)功能（賈建平，2008）。阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是最常見的一種癡呆綜合征，占所有癡呆病例的60%～80%，其次是血管性癡呆（Alzheimer’s Association，2015）。隨著世界人口老齡化加劇，預計到2030年癡呆患者將達到6 570萬人，2050年達到1.154億人（Prince et al.，2013）。該病成為全世界、個人、家庭和衛(wèi)生保健系統(tǒng)面臨的最大的醫(yī)療、社會和經(jīng)濟挑戰(zhàn)之一。因此，世界衛(wèi)生組織已將癡呆癥列為公共衛(wèi)生優(yōu)先事項（Wortmann，2012）。

目前，尚無有效治療癡呆的藥物，其功能僅限于延緩疾病的進展、緩解部分癡呆患者認知能力的下降（AD2000 Collaborative Group，2004；Galvin，2012），而且這些治療并非對所有患者都有效，且成本高，還可能會帶來不良的副作用（Bond et al.，2012）。近些年研究發(fā)現(xiàn)，非藥物治療（例如體力活動）相比藥物治療對于改善AD患者的認知功能，具有更大的潛力（Str?hle et al.，2015）。據(jù)報道，體力活動可促進神經(jīng)發(fā)生和突觸發(fā)生，減少神經(jīng)元丟失，保護易受AD影響區(qū)域的腦容量，并有利影響與AD相關(guān)的病理過程，如β-淀粉樣蛋白積聚和tau磷酸化（Ahlskog et al.，2011；Roig et al.，2013）。因此，體力活動已逐漸成為一種改善或者減緩癡呆患者認知功能的有效干預方式。

鑒于此，本文對體力活動干預癡呆患者認知功能的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行Meta分析，探究體力活動對AD患者、合并AD患者以及不同領(lǐng)域認知功能是否具有改善作用，不同體力活動運動形式、高頻率和低頻率是否會對癡呆患者整體認知功能產(chǎn)生積極影響。

1 研究方法

本研究遵循國際Meta分析撰寫指南（The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions：explanation and elaboration）（Liberati et al.，2009）的要求進行研究方法的選擇和使用。

1.1 研究的納入及排除標準

1.1.1 研究類型

所有研究體力活動對癡呆患者認知功能干預效果的隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 納入標準

1）已被診斷為癡呆，或符合美國精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊-Ⅳ（The Fourth Edition of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）的癡呆診斷標準，或符合美國神經(jīng)病學、語言障礙和卒中研究所——老年性癡呆及相關(guān)疾病學會工作的AD診斷標準（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association，NINCDS/ADRDA），或符合世界衛(wèi)生組織的國際疾病分類第10版（The Tenth Edition of International Classification of Diseases，ICD-10）對癡呆的診斷標準皆納入研究；2）簡易精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分為10～24分。

1.1.3 排除標準

1）被診斷為任何類型的癡呆患者都被包括在內(nèi)，除了由其他變性病導致的癡呆（如帕金森癡呆或亨廷頓病性癡呆）；2）非中、英文文獻；3）重復發(fā)表、質(zhì)量評估差的文獻；4）實驗數(shù)據(jù)描述不清，無法計算；5）實驗組為合并干預研究，如體力活動與音樂療法、認知訓練、營養(yǎng)攝入的共同干預；6）嚴重抑郁癥、精神分裂癥，嚴重的心肝肺腎等臟器疾病者；7）合并有急性感染、腦卒中偏癱、心力衰竭的患者；8）嚴重語言障礙不能配合研究者。

1.1.4 干預措施

1）體力活動，是任何由骨骼肌收縮引起的導致能量消耗的身體運動（Caspersen et al.，1985）；2）至少有1個實驗組采用體力活動作為干預手段；3）干預時間≥8周，對照組不進行運動干預，如常規(guī)治療、社會訪問、社交活動、手工藝品、日常活動和注意力控制活動等；4）同一文獻若有多組數(shù)據(jù)比較算作多項研究，1篇文獻有2組對照組的選取認知測量結(jié)果最有效的；5）認知結(jié)果測量必須在基線和干預期后直接進行，若文章中缺少數(shù)據(jù)（如認知結(jié)局指標），則聯(lián)系可能符合條件的研究的相應(yīng)作者，并要求其提供相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.1.5 結(jié)局指標

主要結(jié)局指標：MMSE，廣泛應(yīng)用于AD和其他癡呆患者的檢査工具，檢測患者的認知功能定向力、記憶力、計算力、語言能力、視空間及運用能力等，評分為0～30分，得分升高表示病情改善。

次要結(jié)局指標：1）執(zhí)行包括詞語流暢性測驗（verbal fluency test，VFT）、Stroop色詞測驗（Stroop’s color word test，SCWT）、連線測試（trail making test，TMT）分為TMTA與TMT-B、反映執(zhí)行功能與語言的其他量表；2）注意包括數(shù)字廣度測驗（digit span test，DST），分為順背（digit span forward，DSF）和倒背（digit span backward，DSB）；3）記憶包括Rey聽覺詞語學習測驗（rey auditory verbal learning test，RAVLT）、韋氏記憶量表修訂版（Wechsler memory scale revised，WMS-R）、Fuld物體記憶測驗（Fuld object memory evaluation，F(xiàn)OME）和韋氏記憶量表（Wechsler memory scale，WMS）。

1.2 檢索策略

計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、Medline、CBM、CNKI、VIP 和 Wan Fang Data數(shù)據(jù)庫，檢索期限均從各個數(shù)據(jù)庫收錄起始年限至2018年7月27日。英文檢索詞包括dementia、alzheimer's disease、alzheimer disease、physical activity、exercise、fitness、endurance training、aerobic、walking、training、yoga、tai ji、tai chi、strength、resistance training、cognition、cognitive、executive function、memory、attention、randomized controlled trial、clinical trial；中文檢索詞包括癡呆、阿爾茨海默病、老年癡呆、體力活動、身體活動、運動、有氧、步行、瑜伽、太極、力量訓練、認知、記憶、執(zhí)行功能、注意力和隨機。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，且經(jīng)反復預檢后確定，并輔以手工檢索，必要時追溯納入文獻的參考文獻。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

表1 Pubmed檢索策略Table 1 Pubmed Search Strategy

1.3 文獻篩選、資料提取以及質(zhì)量評價

1.3.1 文獻篩選

從各個數(shù)據(jù)庫檢索到相關(guān)文獻后，將文獻導入Endnote軟件中進行除重。由2位研究人員分別采用獨立雙盲的方式，按照納入與排除標準篩選文獻，先閱讀題目和摘要對文章進行初步剔除，得到合格的文獻后下載全文，并進行全文篩選。篩選結(jié)束后，2位作者將提取的文獻進行比對，若有分歧，則由第3位作者共同討論決定是否納入。

1.3.2 資料提取

2位研究員獨立提取納入分析文獻的信息，用事先設(shè)計的資料提取表格提取信息，內(nèi)容包括：1）基本信息（作者、發(fā)表年份、基線情況、癡呆類型、國家、患者來源和診斷標準）；2）實驗特征包括樣本量、實驗周期、干預措施（運動周期、時間、頻率、體力活動干預頻率/周）和認知結(jié)局指標的終點值。

1.3.3 質(zhì)量評價

運用國際公認和運用廣泛的文獻質(zhì)量評價工具PEDro量表，對體力活動類RCT進行方法學評價，該量表標度的制定是通過Delphi量表（Verhagen et al.，1998），并在此基礎(chǔ)增加了2個標度。此量表包括“符合標準”“隨機分配”“分配隱藏”“基線均衡”“對受試者施盲”“對治療師施盲”“對結(jié)果評估施盲”“退出率≤15%”“意向分析”“組間統(tǒng)計比較”和“點估計和變異性測量”11個評價項目，其中“符合標準”不計入評分體系，只有明確符合某項標準，才能給分并記錄“1”分，不符合則為“0”分；量表總分為10 分，“＜4”為“質(zhì)量差”，“4～5”為中等質(zhì)量，“6～8”為質(zhì)量較好，“9～10”為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計分析

采用Reviewer Manager 5.3軟件進行效應(yīng)量合并、亞組分析、異質(zhì)性檢驗和敏感性分析，采用Stata14.0進行發(fā)表偏倚檢驗。本文所納入的文獻結(jié)局指標均屬于連續(xù)性變量，計量資料采用均數(shù)差（MD）和標準化均數(shù)差（SMD），基線無顯著性差異采用干預后的實驗組與對照組的終點值（平均值±標準差，M±SD）作為主要效應(yīng)參數(shù)。若文獻只提供變化值，則用Review Manager 5.3自帶的計算機進行估算。采用P值及I2進行異質(zhì)性檢驗，如各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.10），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，反之，則采用隨機效應(yīng)模型。如存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因；若有臨床異質(zhì)性，可根據(jù)其來源做亞組分析或敏感性分析；如無明顯臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；若異質(zhì)性過大，則行描述性分析；若指標無法合并則行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索中英文數(shù)據(jù)庫9個，其中英文數(shù)據(jù)庫5個，中文數(shù)據(jù)庫4個，得到5 008篇文獻并導入Endnote X7，利用Endnote X7除重后得到文獻4 323篇，閱讀題目與摘要后初篩獲得488篇，再通過手工剔除重復文獻224篇，然后閱讀全文進行復篩264篇，納入定性合成文獻35篇，最終24篇納入定量研究（圖1）。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1. Literature Selection Flow Diagram

2.2 文獻納入基本情況

2.2.1 納入文獻的基本特征

24篇納入文獻共27項研究（1 581例），研究對象均被診斷為癡呆。納入研究的發(fā)表年份為2008－2017年，所有納入分析的文獻樣本量均選取結(jié)局指標測量時的樣本量，基線值無顯著性差異。其中，17篇文獻研究對象為AD患者，7篇文獻研究對象為合并AD患者，13篇文獻來自中國，11篇文獻來自其他國家，1篇為碩士論文，其余均為期刊發(fā)表論文，大多數(shù)患者來自醫(yī)院，部分患者來自研究中心、門診、社區(qū)以及養(yǎng)老院等（表2）。

表2 納入研究的基本特征Table 2 The Baseline Information of Included Study n=24，M±SD

續(xù)表

2.2.2 納入文獻的干預特征

24篇納入文獻，共27項研究的運動干預方案提供了具體的干預形式、運動周期、運動時間、運動頻率、總頻率和對照組的干預方法。結(jié)局指標為實驗組與對照組的終點值（M±SD）（表3）。

表3 納入研究的干預特征Table 3 Intervention Characteristics Included in the Study n=24

2.3 文獻方法學質(zhì)量評價

納入24個RCT均實現(xiàn)“隨機分配”“基線相似”“ITT分析”“組間進行統(tǒng)計分析”“點測量和變異指測量”；2個RCT 實現(xiàn)“分配隱藏”（de Souto Barreto et al.，2017；Toots et al.，2017），1個 RCT 實現(xiàn)“研究對象施盲”（Bossers et al.，2015），1個 RCT實現(xiàn)“治療師施盲”（Venturelli et al.，2011），2個RCT實現(xiàn)“結(jié)果評估施盲”（Hoffmann et al.，2016；Venturelli et al.，2011），3個RCT不滿足“退出率＜15%”（楊思雨，2016；Cancela et al.，2016；Pedroso et al.，2018），其中1個RCT評分為8分（Venturelli et al.，2011），4個RCT評分為7分（Bossers et al.，2015；de Souto Barreto et al.，2017；Hoffmann et al.，2016；Toots et al.，2017），3 個RCT評分為5分（楊思雨，2016；Cancela et al.，2016；Pedroso et al.，2018），其余都為6分，平均得分為6.13，表明納入文獻質(zhì)量總體方法學質(zhì)量較好（表4）。

表4 納入研究的方法學質(zhì)量評估Table 4 Methodological QualityAssessment for Inclusion in the Study

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 MMSE量表整體認知功能評分結(jié)果

最終納入的24篇文獻中，共27項研究（1 581例）比較了體力活動對癡呆患者的整體認知功能的差異。圖2為體力活動組的整體認知功能的Meta分析結(jié)果，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示Χ2=130.18，I2=80%，P＜0.000 01，表明各研究間存在高度統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量MD=2.17，95%CI：1.50，2.84，P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義，表明與對照組相比，體力活動能夠有效改善癡呆患者的整體認知功能。

圖2 體力活動對整體認知功能效應(yīng)量的Meta分析森林圖Figure 2. Forest Plot of Meta-analysis of the Effect Size of PhysicalActivity on Global Cognitive Function

2.4.1.1 體力活動對AD和合并AD患者整體認知功能的亞組分析

納入24個RCT共27項研究（1 581例），將體力活動對AD與合并AD患者進行比較，體力活動與AD患者的異質(zhì)性檢驗顯示Χ2=97.51，I2=82%，P＜0.000 01，合并效應(yīng)量MD=2.40，95%CI：1.58，3.23，P＜0.000 01，表明體力活動能夠有效改善AD患者的整體認知功能；體力活動與合并AD患者異質(zhì)性檢驗顯示Χ2=20.27，I2=65%，P=0.005，合并效應(yīng)量MD=1.45，95%CI：0.41，2.48，P=0.006，表明體力活動對合并AD患者的整體認知功能也有改善作用（圖3）。

圖3 體力活動對AD與合并AD效應(yīng)量的Meta分析森林圖Figure 3. Forest Plot of Meta-analysis of the Effect Size of PhysicalActivity on Global Cognitive Function inAD Patients only and BothAD and Non-AD Dementia Patients

2.4.1.2 不同體力活動的運動形式對癡呆患者整體認知功能的亞組分析

27項研究（1 581例癡呆患者）將體力活動分為有氧、抗阻、混合和太極拳4種形式進行亞組分析。有氧運動組異質(zhì)性檢驗顯示Χ2=91.77，I2=81%，P＜0.000 01，合并效應(yīng)量MD=2.43，95%CI：1.63，3.23，P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義；抗阻運動組異質(zhì)性檢驗顯示Χ2=3.58，I2=72%，P=0.06，合并效應(yīng)量MD=1.70，95%CI：-0.15，3.55，P=0.07，差異無統(tǒng)計學意義；混合運動組異質(zhì)性檢驗顯示Χ2=13.91，I2=64%，P=0.02，合并效應(yīng)量MD=1.48，95%CI：0.08，2.87，P=0.04，差異有統(tǒng)計學意義；太極拳對癡呆患者合并效應(yīng)量MD=0.92，95%CI：-2.98，4.82，P=0.64，差異無統(tǒng)計學意義（圖4）。

圖4 不同體力活動的運動形式對癡呆患者整體認知功能效應(yīng)量的Meta分析森林圖Figure 4. Forest Plot of Meta-analysis of the Effect Size of Different PhysicalActivity Forms on the Global Cognitive Function of Dementia Patients

2.4.1.3 高頻率與低頻率體力活動對癡呆患者整體認知功能的亞組分析

納入24個RCT共27項研究（1 581例癡呆患者），高頻率體力活動對癡呆患者異質(zhì)性檢驗顯示Χ2=18.41，I2=62%，P=0.01，合并效應(yīng)量MD=1.64，95%CI：0.25，3.04，P=0.02，差異有統(tǒng)計學意義，表明高頻率體力活動對癡呆患者整體認知功能有改善效果；低頻率體力活動對癡呆患者異質(zhì)性檢驗顯示Χ2=104.19，I2=83%，P＜0.000 01，合并效應(yīng)量MD=2.33，95%CI：1.57，3.09，P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義，表明低頻率體力活動對癡呆患者整體認知功能也有改善效果（圖5）。

圖5 高頻率與低頻率體力活動對癡呆患者整體認知功能效應(yīng)量的Meta分析森林圖Figure 5. Forest Plot of Meta-analysis of the Effect Size of High Frequency PhysicalActivity and Low Frequency PhysicalActivity on the Global Cognitive Function of Dementia Patients

2.4.2 不同認知領(lǐng)域評分結(jié)果

2.4.2.1 執(zhí)行功能

共納入7篇文獻共12項研究，評估了體力活動對癡呆患者執(zhí)行功能干預的效果。研究間有低度異質(zhì)性（Χ2=17.67，I2=38%，P=0.09），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，亞組VFT（P=0.27）與SCWT（P=0.76）差異無統(tǒng)計學意義，WMS-R、FAS與CVLT（P=0.000 4）差異有統(tǒng)計學意義，合并效應(yīng)量SMD=0.08，95%CI：-0.05，0.20，P=0.22，表明體力活動對癡呆患者執(zhí)行功能的干預效果與對照組相比無統(tǒng)計學意義（圖6）。

圖6 體力活動對癡呆患者執(zhí)行功能效應(yīng)量的Meta分析森林圖Figure 6. Forest Plot of Meta-analysis on the Effect Size of PhysicalActivity on Executive Function in Dementia Patients

共納入4篇文獻共7項研究，評估了體力活動對癡呆患者執(zhí)行功能（TMT-A與TMT-B）干預的效果。研究間無異質(zhì)性（Χ2=3.25，I2=0%，P=0.78），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，亞組TMT-A（P=0.28）與 TMT-B（P=0.38），合并效應(yīng)量SMD=-0.05，95%CI：-0.26，0.16，P=0.63，表明體力活動對癡呆患者執(zhí)行功能（TMT-A與TMT-B）改善效果無統(tǒng)計學意義（圖7）。

圖7 體力活動對癡呆患者執(zhí)行功能（TMT-A與TMT-B）效應(yīng)量的Meta分析森林圖Figure 7. Forest Plot of Meta-analysis on the Effect Size of PhysicalActivity on Executive Function（TMT-A與TMT-B）in Dementia Patients

2.4.2.2 注意力

共納入4篇文獻共12項研究，評估了體力活動對癡呆患者注意力干預的效果。研究間無異質(zhì)性（Χ2=6.51，I2=0%，P=0.84），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，亞組DST總分（P=0.61）與DSF（P=0.67）差異無統(tǒng)計學意義，DSB（P=0.01）差異有統(tǒng)計學意義，合并效應(yīng)量SMD=0.18，95%CI：0.02，0.35，P=0.03，表明體力活動對癡呆患者注意力的干預效果有顯著性差異（圖8）。

圖8 體力活動對癡呆患者注意力效應(yīng)量的Meta分析森林圖Figure 8. Forest Plot of Meta-analysis on the Effect Size of PhysicalActivity onAttention in Dementia Patients

2.4.2.3 記憶功能

共納入4篇文獻5項研究，評估了體力活動對癡呆患者記憶功能的干預效果。研究間無異質(zhì)性（Χ2=3.81，I2=0%，P=0.43），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。與對照組相比，體力活動對癡呆患者記憶功能的干預效果無顯著性差異（SMD=0.15，95%CI：-0.06，0.37，P=0.17）（圖9）。

圖9 體力活動對癡呆患者記憶功能效應(yīng)量的Meta分析森林圖Figure 9. Forest Plot of Meta-analysis on the Effect Size of PhysicalActivity on Memory Function in Dementia Patients

2.5 敏感性分析

為探究各研究間的異質(zhì)性是否由單個研究引起的，本研究就具有高度異質(zhì)性的體力活動對癡呆患者整體認知功能進行敏感性分析，通過逐個剔除單個研究對合并效應(yīng)進行分析。納入所有研究的體力活動對癡呆患者整體認知功能的合并效應(yīng)量為MD=2.17，95%CI：1.50，2.84，P＜0.000 01，I2=80%，剔除單個研究后合并效應(yīng)MD的范圍（1.94～2.28），I2的范圍為（68%～81%），P均小于0.000 01。處理結(jié)果表明，數(shù)據(jù)的敏感性比較低，對Meta分析出的結(jié)果沒有造成本質(zhì)性的改變，提示此結(jié)果具有一定的穩(wěn)定性和可靠性（表5）。

表5 剔除單個研究后整體認知功能合并效應(yīng)Table 5 Consolidation Effect of Global Cognitive Function after Excluding Individual Studies

2.6 發(fā)表偏倚性檢驗

Egger’s test中bias的t=0.14，P=0.891＞0.05，且bias的95%可信區(qū)間為（-1.677 407，1.919 725）及圖中截距包含0（圖 10）；Begg’s Test檢驗結(jié)果顯示，z=0.71（continuity corrected），Pr＞|z|=0.478（continuity corrected）＞0.05，說明無統(tǒng)計學差異（圖11）。由于本研究數(shù)量大于20個，使用這2種檢驗漏斗圖不對稱的統(tǒng)計方法敏感性較高（Sterne et al.，2001），檢驗結(jié)果均提示本研究無發(fā)表偏倚。

圖10 Egger線性回歸法的結(jié)果Figure 10. Results of Egger Linear Regression Method

圖11 Begg軼相關(guān)法的檢驗結(jié)果Figure 11. Results of Begg'sAnecdotal Correlation Test

3 討論

在非藥物干預中，體力活動受到了相當多的關(guān)注。研究表明，與從事久坐行為的人（清醒時間的活動量≤1.5代謝當量）相比（Chau et al.，2010），經(jīng)常運動的人患癡呆的概率降低28%，患AD的概率降低45%（Deslandes et al.，2009）。APOE4等位基因攜帶者，通過體育鍛煉也可預防AD的發(fā)生（Friedland et al.，2001）。體力活動可以通過降低促炎細胞因子水平（Paillard-Borg et al.，2012），減少β-淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的過度沉積和tau磷酸化（Radak et al.，2010），增加突觸可塑性基因的表達（Stranahan et al.，2010）和改善神經(jīng)營養(yǎng)因子的外周濃度來延緩癡呆患者認知能力的下降水平（Murer et al.，2001）。

本文體力活動對癡呆患者的整體認知功能效應(yīng)量Meta分析結(jié)果和前人研究基本一致（Groot et al.，2016）。有研究采用Meta分析對運動干預癡呆患者認知能力的影響進行了綜合分析，結(jié)果顯示，運動可以改善癡呆患者整體認知功能（MMSE與阿爾茨海默病評估量表），以及記憶、執(zhí)行和視覺空間等能力（Hess et al.，2014）。也有研究結(jié)果顯示，運動干預對AD患者整體認知功能的下降速度產(chǎn)生積極的影響（Farina et al.，2014）。值得注意的是，有研究對癡呆患者的認知、日常生活能力、神經(jīng)精神癥狀、抑郁癥和死亡率進行Meta分析，但由于高度異質(zhì)性（I2=77%）無法尋求其來源，并且沒有足夠的證據(jù)證明運動對其的影響（Forbes et al.，2015）。也有研究顯示，體育鍛煉對輕度認知障礙患者的整體認知、執(zhí)行功能、注意力和延遲回憶等方面有一定的積極作用，但是大多數(shù)針對癡呆患者的RCT研究顯示，運動對認知功能沒有影響（?hman et al.，2014）。這些研究在定義癡呆診斷、盲法、樣本量等方面存在方法學問題，導致研究方法質(zhì)量普遍偏低。本研究相較于前人Meta分析，方法學質(zhì)量評估和發(fā)表偏倚性檢驗均提示，本結(jié)果具有較高的穩(wěn)定性和可靠性。研究只選取MMSE作為整體認知功能測量手段，避免了不同量表之間測量的混雜因素，也排除了其他變性疾病所導致的癡呆。同時，對干預手段也進行了嚴格限定，以求更好地獲得運動干預癡呆患者的劑量效應(yīng)。

亞組分析顯示，體力活動對單純AD及合并AD患者的整體認知功能都有改善效果。納入Meta分析的文獻顯示，24周的步行練習可以減緩AD患者認知功能下降程度（Vreugdenhil et al.，2010）。相比之下，AD組與合并AD組相差0.95個均數(shù)差，合并AD組只有2篇文獻對整體認知功能有顯著性差異，而AD組有11篇文獻。主要原因可能是，納入合并AD組的文獻較少，不同癡呆亞型中病理學機制不同，這也可能是指標分析時異質(zhì)性來源的主要因素。

不同體力活動運動形式對癡呆患者的整體認知功能的亞組分析顯示，有氧運動（P＜0.000 01）與混合運動（P=0.03）對癡呆患者整體認知功能有顯著性差異，而抗阻運動（P=0.07）和太極拳組無顯著性差異（P=0.64）。納入Meta分析的有氧運動文獻中，18項研究中10項研究與對照組相比差異均有統(tǒng)計學意義。王英等（2014）比較了中強度（50%HRR）與高強度（70%HRR）有氧訓練對AD患者的整體認知功能的影響，與對照組相比，這2組有氧運動都有改善效果。燕蘭云等（2015）則比較了相同運動強度下（70%MHR），不同運動時間、頻次的影響，研究顯示，2組均能顯著改善AD患者的整體認知功能。納入Meta分析的2項抗阻運動文獻中，肖樂等（2017）通過集體干預方式發(fā)現(xiàn)，等速肌力康復訓練能明顯促進AD的整體認知功能和運動功能的改善；而Holthoff等（2015）的家庭訓練干預可能是促進AD康復訓練進程和調(diào)節(jié)照顧者負擔的一種有效的方式，但由于缺少對訓練過程的有效監(jiān)控，干預效果并不理想。納入Meta分析的6篇混合運動文獻中，只有Kawk等（2008）、Vreugdenhil等（2012）研究結(jié)果顯示，與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義。一項運動對老年人認知功能的Meta分析則顯示，與單純有氧相比，有氧和抗阻的結(jié)合在改善認知功能方面的效果更為顯著（Colcombe et al.，2003）。Bosser等（2015）比較了單純有氧組對比有氧混合抗阻訓練組對癡呆患者整體認知功能的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過9周的干預，混合訓練組比單純有氧組更有效?；旌嫌柧毰c單一訓練方案相比，交替進行有氧和抗阻訓練可能產(chǎn)生互補的神經(jīng)生物學和生理機制。但在效應(yīng)量上，有氧運動組卻高于混合運動組0.95個均數(shù)差，未來還需要大量RCT實驗予以證明。納入Meta分析的太極拳文獻中，Cheng等（2014）研究人員為了評估太極拳練習對癡呆患者認知功能的影響，將其隨機分為3組，一組進行太極拳干預練習，一組進行麻將干預，手工藝品作為對照組，發(fā)現(xiàn)干預后太極拳組（3個月）的整體認知功能與對照組相比無顯著性差異，而在隨訪后的6個月與9個月差異有顯著性變化，麻將組也得出相同的結(jié)論。太極拳相比單一動作的反復練習，動作復雜并與呼吸相協(xié)調(diào)，長期的有效鍛煉可以延緩整體認知功能的減退，在選取認知測量的結(jié)局指標上，還應(yīng)重視隨訪后體力活動對認知功能所帶來的長期影響。

高頻率與低頻率體力活動對癡呆患者認知功能也有改善效果。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的建議，選取≥150 min/周作為區(qū)分高頻運動與低頻運動的閾值。納入Meta分析的高頻率文獻中，常春紅等（2015）、Yang等（2015）和Vreugdenhil等（2012），與對照組相比有統(tǒng)計學意義。Hoffmann等（2016）使用高強度有氧訓練方法對190名輕度AD患者進行干預，運動周期為16周、3次/周、60 min/次運動強度為中-高強度（70%～80%MHR），結(jié)果顯示整體認知功能無統(tǒng)計學意義，只有66名積極參與鍛煉并達到預定有氧強度的患者與對照組相比有統(tǒng)計學意義。這表明，高出勤率和高強度的鍛煉是延緩整體認知功能衰退的有效手段。納入Meta分析的低頻率文獻中，52.63%的研究與對照組相比有統(tǒng)計學意義。Kawk等（2008）對比了長期運動組與對照組的差異，MMSE評分在24周和48周分別升高了20%和30%，對照組評分無變化。de Souto Barreto等（2017）對癡呆患者進行為期24周、2次/周、60 min/次的平衡、協(xié)調(diào)、力量及步行訓練，發(fā)現(xiàn)長期鍛煉計劃組與對照組相比無統(tǒng)計學意義。因此，本研究僅使用了WHO的推薦指南來獲得體力活動與認知反映的劑量效果，目前尚缺乏體力活動對癡呆患者的客觀評價標準，并且也不能確定保護癡呆患者認知功能衰減的體力活動的具體閾值。

本文在選取MMSE作為主要結(jié)局指標的基礎(chǔ)上，將不同認知領(lǐng)域的評分結(jié)果作為次要結(jié)局指標進行量化分析。體力活動對癡呆患者的執(zhí)行功能無顯著性差異（P=0.22，P=0.63），納入的研究中，只有Holthoff等（2015）對癡呆患者執(zhí)行功能干預效果有統(tǒng)計學意義，而整體認知功能無統(tǒng)計學意義。作者可能將WMS-R、FAS與CVLT測量值進行了合并處理，從而加大了干預的效果。體力活動對癡呆患者注意力的整體干預效果有顯著性差異（P=0.03），亞組 DSB（P=0.01）也有顯著性差異，其中只有Bossers等（2015）的有氧與抗阻相結(jié)合的混合運動組有顯著性差異，其余研究均無統(tǒng)計學差異。體力活動對癡呆患者記憶功能的干預效果也無顯著性差異。Cancela等（2016）將癡呆患者分為運動組和對照組，在15個月的時間里，實驗組每天至少騎15 min低阻力自行車，對照組則參加久坐的娛樂活動。研究顯示，實驗組與對照組組內(nèi)的記憶功能均有顯著改善，組間卻無顯著性變化，而整體認知功能有顯著性變化。采用SMD進行分析，減弱了效應(yīng)值，并且納入的文獻數(shù)量較少，可能導致了體力活動對整體認知功能的影響比不同認知領(lǐng)域的效果好。

4 研究局限性與不足

本研究存在一定的局限性與不足，其研究結(jié)果的真實性和可靠性可能受到癡呆患者病因及發(fā)病機制、病程、認知評估量表、盲法和體力活動干預要素等混雜因素影響。1）本研究所納入的癡呆患者不一，病因和發(fā)病機制也不相同，患者病程病情等也有一定的臨床異質(zhì)性，且有多項研究效應(yīng)量均值的標準差是通過臨界值估算得出，故可能是異質(zhì)性較大的原因之一。2）測量認知的神經(jīng)心理學量表較多，本研究只選取了應(yīng)用最為廣泛的MMSE量表作為主要結(jié)局指標，雖消除了不同量表之間的差異，但選擇范圍較為狹窄，無法全面反應(yīng)體力活動干預對不同認知領(lǐng)域產(chǎn)生的劑量效果。3）研究納入24個RCT，僅有2個RCT實現(xiàn)對參與者和治療師設(shè)盲、2個RCT對結(jié)果評估設(shè)盲，盲法的缺失可能使研究結(jié)果偏離真實情況，往往具有一定的主觀性。4）體力活動干預要素中，干預周期、干預時間和干預頻次各異會影響到干預效果。5）癡呆患者認知功能采用的評分方式受主觀因素影響較大，可能給結(jié)果帶來偏倚以致所得結(jié)論不可靠。

5 結(jié)論

當前納入研究證據(jù)表明，體力活動干預對AD患者與合并AD患者的整體認知功能有積極影響，并且有氧與混合、高頻率與低頻率的體力活動干預對所有癡呆患者的整體認知功能同樣有效，不同認知領(lǐng)域中只有注意力有改善效果。這些干預可能作為一種成本低、產(chǎn)生效益高、容易實施治療的手段，在另一方面為藥物治療的替代手段提供了支持。盡管研究方法存在局限性，如癡呆患者病因及發(fā)病機制、病程、MMSE量表、盲法、體力活動干預要素等，但是這為廣大醫(yī)學工作者提供了體力活動干預癡呆患者認知功能的前景。最后，本研究結(jié)果說明，未來的RCT研究需要闡明體力活動對認知功能影響的可能生理機制，堅持標準化研究設(shè)計，以減少研究之間的差異，并對方法學進行嚴格控制，以期獲得高質(zhì)量的實驗研究。