康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的Meta分析

周翔輝 閆志國(guó) 劉文攀 倪昌國(guó)

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane library等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)近10年有關(guān)康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)后對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)予以納入，提取研究結(jié)果等相應(yīng)指標(biāo)，用RevMan5.0軟件對(duì)治療總有效率、治療后KPS評(píng)分、骨髓抑制發(fā)生情況、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入16篇文獻(xiàn)，1 223例患者納入研究，康艾注射液聯(lián)合化療組在總有效率[RR=1.44，95%CI（1.26，1.65），P<0.01]、KPS評(píng)分改善情況[RR=0.56，95%CI（0.02，1.09），P<0.01]和減輕胃腸道反應(yīng)[RR=0.62，95%CI（0.53，0.72），P<0.01]方面優(yōu)于單純化療組;在減輕骨髓抑制方面的亞組分析顯示，對(duì)于減輕Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制，聯(lián)合組和單純化療組效果相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.83，95%CI（0.69，1.00），P=0.05]，但在減輕Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制上，聯(lián)合組明顯優(yōu)于單純化療組[RR=0.40，95%CI（0.26，0.62），P<0.01]，并且最終亞組合并效應(yīng)為聯(lián)合組優(yōu)于單純化療組[RR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P<0.01]。結(jié)論：康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期NSCLC有一定增效、減毒、減輕不良反應(yīng)的作用，但由于所納入文獻(xiàn)質(zhì)量均為小樣本、單中心研究，可能存在一定偏倚，尚需更多多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

【關(guān)鍵詞】 康艾注射液 化療 晚期非小細(xì)胞肺癌

[Abstract] Objective： To evaluate the efficacy of Kangai injection combined with chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： The databases like CNKI， Wangfang， VIP， CBM， PubMed， Embase and Cochrane library for RCT about the treatment of Kangai Injection combined with chemotherapy for advanced NSCLC were searched. After the evaluation of the quality of the literatures， the literatures meeting the standards were included， and the corresponding indicators such as the research results were extracted. The total effective rate， KPS score after treatment， incidence of myelosuppression， incidence of gastrointestinal reactions and other indicators were meta analyzed by revman5.0 software. Result： 16 studies and 1 223 patients were absorbed into this article. Kangai Injection combined chemotherapy group in the total effective rate[RR=1.44， 95%CI（1.26， 1.65）， P<0.01]， KPS improvement [RR=0.56， 95%CI（0.02， 1.09）， P<0.01] and reducing the gastrointestinal reaction [RR=0.62， 95%CI（0.53， 0.72）， P<0.01] was better than pure chemotherapy group. The subgroup analysis of reducing the bone marrow suppression showed： for reducing the Ⅰ°-Ⅱ° bone marrow suppression， there was no statistically significant difference in these two groups [RR=0.83， 95%CI（0.69， 1.00）， P=0.05]; but in reducing the Ⅲ°-Ⅳ° marrow suppression， Kangai Injection combined chemotherapy group is better than pure chemotherapy group [RR=0.40， 95%CI（0.26， 0.62）， P<0.01]， in total effect， the experimental group was better than the control group [RR=0.70， 95%CI（0.59， 0.83）， P<0.01]. Conclusion： Kangai Injection combined chemotherapy for advanced NSCLC can increase curative effect and reduce the toxicity of chemotherapy， however quality are included in the literature are based on small samples， single-center study，we meed more polycentric study to prove further.

[Key words] Kangai Injection Chemotherapy Advanced non-small cell lung cancer

原發(fā)性肺癌是指起源于支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤，肺癌已成為全球發(fā)病率和死亡率均第一的惡性腫瘤，從我國(guó)近年來(lái)城鄉(xiāng)前10位惡性腫瘤構(gòu)成來(lái)看，肺癌已超過(guò)肝癌成為我國(guó)首位惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅國(guó)民健康[1]。根據(jù)其組織病理學(xué)類(lèi)型不同，肺癌又可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）及非小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，NSCLC）。在我國(guó)以NSCLC更為常見(jiàn)，約占85%[2]。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）關(guān)于NSCLC的指南指出：許多NSCLC患者一經(jīng)診斷即為中晚期，部分甚至出現(xiàn)多處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。治療晚期NSCLC強(qiáng)調(diào)以全身治療為主的綜合治療，而化療作為晚期肺癌的重要治療手段，在患者預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，提高和改善生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展等方面起著重要作用，常用方案為含鉑的經(jīng)典雙藥聯(lián)合方案[4]。然而化療對(duì)人體免疫系統(tǒng)、骨髓造血系統(tǒng)有較明顯的抑制作用，且不良反應(yīng)明顯，嚴(yán)重影響疾病的治療和患者的生活質(zhì)量[5]?？蛋⑸湟菏怯牲S芪、人參、苦參提取物組成的復(fù)方中成藥制劑，在增強(qiáng)晚期NSCLC患者機(jī)體免疫力、減輕化療不良反應(yīng)和骨髓移植方面有著一定作用[6]。隨即不少關(guān)于康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的研究大量展開(kāi)，本文通過(guò)對(duì)有關(guān)研究進(jìn)行檢索，通過(guò)Meta分析以證實(shí)其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane library等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)2009年至今有關(guān)康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種包括中文和英文。中文檢索詞為“康艾注射液聯(lián)合化療，晚期非小細(xì)胞肺癌”英文檢索詞為“Kangai injection combined with chemotherapy，advanced non-small cell lung cancer，advanced NSCLC”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象，均為經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷為Ⅲ～Ⅳ的NSCLC，具體性別、年齡、種族均不限;（2）研究類(lèi)型，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法，基線需一致具有可比性;（3）干預(yù)措施，試驗(yàn)組采用康艾注射液聯(lián)合化療，對(duì)照組僅采用化療，無(wú)論化療方案;（4）觀察指標(biāo)：①采用WHO公布的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（NC）、疾病進(jìn)展（PD），總體有效=CR+PR;②以Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)作為生活質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，其中經(jīng)治療后KPS提高≥10分為改善，KPS減小>10分為惡化，KPS增減<10分為穩(wěn)定;③骨髓抑制發(fā)生情況（Ⅰ°～Ⅳ°）;④胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況為至少包含上述一種指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）2009年以前的研究;（2）數(shù)據(jù)不詳盡，難以進(jìn)行Meta;（3）除中英文以外的其他文獻(xiàn);（4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料的提取，如遇分歧時(shí)由第三位研究者進(jìn)行判定，提取的資料包括語(yǔ)種、文獻(xiàn)題目、作者、年份、隨機(jī)方法、盲法應(yīng)用、研究對(duì)象納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、觀察指標(biāo)等。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良Jadad評(píng)分表進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中包括隨機(jī)化方法恰當(dāng)與否（恰當(dāng)2分，不詳1分，不當(dāng)0分），是否分配隱藏（采用2分，不清楚1分，未采用0分），是否應(yīng)用盲法（應(yīng)用2分，不詳1分，未應(yīng)用0分），是否描述退出研究或失訪人數(shù)及原因（描述1分，未描述0分）。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析，采用字2檢驗(yàn)進(jìn)行各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2>50%時(shí)提示各研究存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型;當(dāng)I2<50%提示各研究異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，而對(duì)計(jì)數(shù)資料則采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR），并計(jì)算95%可信區(qū)間（95%CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)檢索出156篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要初步篩選出38篇文獻(xiàn)，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步深入閱讀進(jìn)行排除，最終納入16篇文獻(xiàn)。

2.2 文獻(xiàn)基本資料的提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 在所納入的16篇文獻(xiàn)中均采用隨機(jī)化原則，其中2篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余隨機(jī)方法不詳。所有研究?jī)山M基線一致，具有可比性，所有文獻(xiàn)盲法應(yīng)用不詳?；举Y料及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1、2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 聯(lián)合治療總有效率 16篇文獻(xiàn)[7-22]均對(duì)康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的總有效率進(jìn)行了報(bào)道，各研究的異質(zhì)性?。≒=0.67，I2=0），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明試驗(yàn)組總體有效率高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.44，95%CI（1.26，1.65），P<0.01]，聯(lián)合康艾治療組能提高總體療效。見(jiàn)圖1。

2.3.2 治療后KPS評(píng)分改善情況比較 10篇文獻(xiàn)[8，10-11，15-21]對(duì)治療后KPS評(píng)分改善情況進(jìn)行了報(bào)道，KPS評(píng)分提高>10分即認(rèn)為KPS得到改善，各研究的異質(zhì)性?。≒=0.21，I2=25%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明試驗(yàn)組治療后KPS評(píng)分改善率高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.56，95%CI（0.46，0.68），P<0.01]，聯(lián)合康艾試驗(yàn)組能改善患者KPS評(píng)分，提高患者生活質(zhì)量。見(jiàn)圖2。

2.3.3 患者骨髓抑制發(fā)生率的亞組分析 8篇文獻(xiàn)[7-8，10，12，15，17-18，20]對(duì)治療后Ⅰ°～Ⅱ°和Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制發(fā)生情況進(jìn)行了報(bào)道，各研究的異質(zhì)性中等（P=0.04，I2=42%），采用固定效應(yīng)模型，Ⅰ°～Ⅳ°骨髓抑制總體發(fā)生率試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P<0.01]。按Ⅰ°～Ⅱ°和Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制進(jìn)行兩個(gè)亞組分析，亞組Meta分析顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制發(fā)生率一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.83，95%CI（0.69，1.00），P=0.05];而Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.40，95%CI（0.26，0.62），P<0.01]，提示化療聯(lián)合康艾能有效降低嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生率，但同樣有一定程度會(huì)發(fā)生輕微骨髓抑制。見(jiàn)圖3。

2.3.4 兩組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 13篇文獻(xiàn)[7-10，12，14-21]對(duì)兩組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了報(bào)道，各研究的異質(zhì)性?。≒=0.38，I2=7%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明試驗(yàn)組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.62，95%CI（0.53，0.72），P<0.01]，聯(lián)合康艾治療能減輕化療對(duì)患者胃腸道的不良反應(yīng)。見(jiàn)圖4。

2.3.5 發(fā)表偏倚 以總有效率做漏斗圖，漏斗圖散點(diǎn)左右基本對(duì)稱(chēng)，表明發(fā)表偏倚較小。見(jiàn)圖5。

3 討論

含鉑的雙藥化療方案為晚期NSCLC的有效治療手段，可將患者2年生存率提升到10%左右[23]，但由于化療缺乏組織特異性，對(duì)腫瘤組織和正常組織均有殺傷作用，在殺滅腫瘤的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生免疫抑制、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等一系列不良反應(yīng)，降低患者的治療效果、生活質(zhì)量和依從性，療效受到一定限制[24-25]。人參、黃芪、苦參為康艾注射液的主要成分，中醫(yī)理論認(rèn)為，人參性微溫，能益氣固脫、大補(bǔ)元?dú)?，其有效成分人參皂苷、人參揮發(fā)油均有一定抗腫瘤作用，而黃芪能補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣固表，苦參則清熱燥濕、滋陰養(yǎng)陰，三者合用具有協(xié)同作用，是許多抗腫瘤藥的增敏藥和減毒藥。不少現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)了其抗腫瘤活性，例如明海霞等[26]研究表明黃芪多糖能提高肺癌小鼠體內(nèi)多種免疫增強(qiáng)細(xì)胞因子的水平，增強(qiáng)免疫力，童明傳等[27]證明人參皂苷能減低乳腺癌小鼠模型中VEGF的水平，從而一定程度上能發(fā)揮抑制腫瘤血管生成功效。

本研究通過(guò)對(duì)康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明康艾聯(lián)合化療能提高化療總體治療有效率，改善患者KPS評(píng)分，即提高患生活質(zhì)量，起到一定增效作用。并且化療聯(lián)合康艾后能明顯降低患者中重度骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，增加患者舒適度和治療依從性，起一定減毒功效，與前述理論及研究相符合。但對(duì)于輕度骨髓抑制的發(fā)生，康艾聯(lián)合化療和單純化療并無(wú)明顯差別，表明聯(lián)合治療仍有一定程度輕微骨髓抑制的發(fā)生。然而本研究所納入文獻(xiàn)均為小樣本、單中心文獻(xiàn)，方法學(xué)水平不高，各研究存在一定的異質(zhì)性，雖然漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，但仍呈現(xiàn)一定的不對(duì)稱(chēng)性，可能存在一定的發(fā)表偏倚。所以為了進(jìn)一步證實(shí)康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的增效減毒療效和具體機(jī)制，仍需通過(guò)更多多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究和基礎(chǔ)研究來(lái)進(jìn)一步闡明。

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（收稿日期：2020-03-10） （本文編輯：周亞杰）