上尿路上皮癌根治性切除術(shù)后血糖控制不良者預(yù)后影響因素分析

王斌　黎鼎榮　陳存波　林玉龍

【摘要】 目的：探究上尿路上皮癌根治性切除術(shù)血糖控制不良者預(yù)后的影響因素。方法：選擇2015年6月-2018年6月于本院接受根治性切除術(shù)的60例上尿路上皮癌患者為研究對象。按照其是否為高血糖患者將其區(qū)分為高血糖組（23例）與非高血糖組（37例），比較兩組患者臨床特征、不同時間局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，而后按照患者隨訪結(jié)局區(qū)分為良好組（34例）與不良組（26例），采用單因素與多因素Cox比例風(fēng)險模型分析影響患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險因素。結(jié)果：與非高血糖組相比，高血糖組患者中空腹HDL-C<1.04 mmol/L、并發(fā)代謝綜合征、臨床分期T3～4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比明顯更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高血糖組術(shù)后2年生存率明顯高于非高血糖組（P<0.05）。單因素分析發(fā)現(xiàn)，空腹TG≥1.7 mmol/L、空腹HDL-C<1.04 mmol/L、高血糖、臨床分期T3～4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與上尿路上皮癌根治性切除術(shù)后預(yù)后不良有明顯的關(guān)系（P<0.05）。經(jīng)多因素Cox分析發(fā)現(xiàn)，高血糖、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是上尿路上皮癌根治性切除術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素（P<0.05）。結(jié)論：血糖控制不良是上尿路上皮癌根治性切除術(shù)后患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，對此類患者應(yīng)注意加強(qiáng)臨床監(jiān)控，以預(yù)防不良事件發(fā)生，改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 上尿路上皮癌 根治性切除術(shù) 血糖控制不良 預(yù)后不良 相關(guān)性

[Abstract] Objective： To investigate the prognostic factors of patients with poor glycemic control after radical resection of upper urothelial carcinoma. Method： A total of 60 patients with upper urothelial carcinoma who underwent radical resection in our hospital from June 2015 to June 2018 were selected as the research subjects. They were divided into hyperglycemic group （23 cases） and non-hyperglycemic group （37 cases） according to whether they were hyperglycemic patients or not. The clinical characteristics， local recurrence and distant metastasis of two groups were compared， and the patients were divided into good group （34 cases） and bad group （26 cases） according to the follow-up outcome. Univariate and multivariate Cox proportional risk model were used to analyze the independent risk factors affecting the prognosis of patients. Result： Compared with non-hyperglycemia group， the proportion of fasting HDL-C<1.04 mmol/L， complicated metabolic syndrome， clinical stage T3-4 and lymph node metastasis in hyperglycemia group were significantly higher， with statistical significance （P<0.05）. The 2-year survival rate in hyperglycemia group was significantly higher than that in non-hyperglycemia group （P<0.05）. Single factor analysis showed that fasting TG≥1.7 mmol/L， fasting HDL-C<1.04 mmol/L， hyperglycemia， clinical stage T3-4， lymph node metastasis were significantly associated with poor prognosis after radical resection of upper urothelial carcinoma （P<0.05）. Multivariate Cox analysis showed that hyperglycemia and lymph node metastasis were independent risk factors for poor prognosis after radical resection of upper urothelial carcinoma （P<0.05）. Conclusion： Poor glycemic control is an independent risk factor for poor prognosis in patients with upper urothelial carcinoma after radical resection. Therefore， attention should be paid to strengthening clinical monitoring for such patients to prevent adverse events and improve the prognosis of patients.

[Key words] Upper urothelial carcinoma Radical resection Poor glycemic control Poor prognosis Correlation

First-authors address： The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.011

上尿路上皮癌是一種起源于腎盂或輸尿管的尿路上皮惡性腫瘤，此類癌癥較為罕見，西方人群中上尿路上皮癌的發(fā)病率僅為（1.88～2.06）/10萬人，約占全部尿路上皮癌總數(shù)的5%～10%。上尿路上皮癌中有25%位于輸尿管，有75%位于腎盂腎盞系統(tǒng)，此類癌癥具有類似于膀胱尿路上皮癌的特性，呈多中心生長性，而且其單純病灶及其周圍尿路上皮實(shí)施切除術(shù)后殘余的腎盂或輸尿管組織具有一定的復(fù)發(fā)可能，因而臨床上多選擇根治性切除術(shù)應(yīng)對此類癌癥，腎輸尿管全切除+膀胱袖狀切除已經(jīng)成為上尿路上皮癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1-2]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，上尿路上皮癌具有較強(qiáng)的腫瘤侵襲性，與膀胱癌相比，上尿路上皮癌中的非器官局限性腫瘤和中肌層浸潤性腫瘤占比更高，即使實(shí)施了根治性切除術(shù)，仍有部分高腫瘤分期的患者局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡率較高，分析其原因可能與上尿路上皮癌呈現(xiàn)多中心生長有關(guān)[3-4]。因而目前關(guān)于上尿路上皮癌患者預(yù)后影響因素的分析已成為臨床研究熱點(diǎn)方向，醫(yī)務(wù)工作者期望能夠通過對預(yù)后不良高危因素的干預(yù)來調(diào)節(jié)患者預(yù)后，為改善患者生活質(zhì)量提供了新思路[5-6]。本研究分析了上尿路上皮癌根治性切除術(shù)血糖控制不良者預(yù)后的影響因素，以期為上尿路上皮癌患者的臨床干預(yù)提供臨床理論支撐，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月-2018年6月于本院接受根治性切除術(shù)的60例上尿路上皮癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組患者均經(jīng)病理學(xué)診斷確診為上尿路上皮癌并接受根治性切除術(shù);（2）意識清晰能夠配合進(jìn)行調(diào)研;（3）病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神疾病;（2）合并其他惡性腫瘤;（3）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙;（4）已出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;（5）隨訪時間<6個月;（6）調(diào)研依從性較差;（7）既往或同時接受膀胱癌根治術(shù);（8）接受過化療或放療;（9）術(shù)前合并其他系統(tǒng)性感染。調(diào)研經(jīng)患者或其家屬知情同意并簽署知情同意書，調(diào)研報醫(yī)院倫理學(xué)會批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 方法 收集入組患者的年齡、性別、BMI、基礎(chǔ)疾病史[高血壓、高血糖（空腹血糖>6.1 mmol/L）]、空腹甘油三酯（TG）、空腹高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、臨床病理分期、淋巴結(jié)受累等基本信息，術(shù)后隨訪2年。

1.3 觀察指標(biāo) 按照其是否為高血糖患者分為高血糖組（23例）與非高血糖組（37例），比較兩組患者臨床特征、不同時間局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。而后按照患者隨訪結(jié)局區(qū)分為良好（34例）與不良（26例），采用單因素與多因素Cox比例風(fēng)險模型分析影響患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將采集的數(shù)據(jù)錄入到Excel表格中，采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對采集數(shù)據(jù)開展正態(tài)分布檢驗(yàn)，如數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法分析根治術(shù)后總生存率，使用單因素以及多因素Cox比例風(fēng)險模型分析上尿路上皮癌根治術(shù)后患者影響預(yù)后的危險因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高血糖組與非高血糖組患者臨床特征比較 與非高血糖組相比，高血糖組空腹HDL-C<1.04 mmol/L、并發(fā)代謝綜合征、臨床分期T3～4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比明顯更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 高血糖組與非高血糖組術(shù)后2年的生存情況比較 高血糖組術(shù)后2年生存16例，生存率為69.57%，非高血糖組術(shù)后2年生存34例，生存率為91.89%，高血糖組術(shù)后2年生存率明顯高于非高血糖組（字2=5.090，P=0.024）。

2.3 上尿路上皮癌根治性切除術(shù)后預(yù)后不良因素單因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)，空腹TG≥1.7 mmol/L、空腹HDL-C<1.04 mmol/L、高血糖、臨床分期T3～4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均與上尿路上皮癌根治性切除術(shù)后預(yù)后不良有明顯的關(guān)系（P<0.05），見表2。

2.4 上尿路上皮癌根治性切除術(shù)后預(yù)后不良因素多因素分析 經(jīng)多因素Cox分析發(fā)現(xiàn)，高血糖、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是上尿路上皮癌根治性切除術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素（P<0.05），見表3。

3 討論

上尿路上皮癌是一種好發(fā)于腎盂或輸尿管的上皮性惡性腫瘤，同膀胱尿路上皮癌相比，上尿路上皮癌的發(fā)病率明顯更低，有學(xué)者就1973-2005年美國上尿路上皮癌發(fā)病率開展過調(diào)研，結(jié)果顯示發(fā)病率僅為（1.88～2.06）/10萬人，國內(nèi)也有學(xué)者針對上尿路上皮癌開展過調(diào)研，結(jié)果顯示國內(nèi)該病發(fā)病群體女性居多，且多數(shù)患者合并慢性腎病史[7-8]。上尿路上皮癌的病因同膀胱癌類似，吸煙以及職業(yè)性致癌劑是誘發(fā)該病的重要因素，遺傳基因缺陷也發(fā)揮了一定的影響，如地區(qū)性、種族性的發(fā)病同遺傳和環(huán)境因素均密切相關(guān)[9-11]。上尿路上皮癌患者的典型臨床癥狀包括血尿、腰痛等，臨床上結(jié)合尿細(xì)胞學(xué)檢查、尿路造影、B超檢測、CT檢查、內(nèi)鏡檢測等均可獲得較明確的診斷，由于該癥晚期危害較大，建議盡早實(shí)施積極干預(yù)。

根治性切除術(shù)仍然是治療上尿路上皮癌最有效也是起效最快的干預(yù)措施，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)仍有部分患者在接受根治性切除術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，一項(xiàng)針對該癥的多中心研究數(shù)據(jù)顯示，有超過60%的肌層浸潤性上尿路上皮瘤患者5年膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)30%[12]，有學(xué)者認(rèn)為其原因可能與上尿路上皮瘤細(xì)胞具有高度的侵襲性和異質(zhì)性有關(guān)，高分期患者的預(yù)后往往不容樂觀，因而分析探索影響上尿路上皮瘤根治性切除術(shù)患者預(yù)后危險因素，并積極進(jìn)行危險分層干預(yù)，對改善此類患者預(yù)后具有重要的研究價值和臨床意義[13]。

本文通過將上尿路上皮癌患者按照血糖控制情況進(jìn)行分組的方式，就高血糖狀態(tài)對上尿路上皮癌根治性切除術(shù)患者預(yù)后情況的相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，與非高血糖組患者的臨床特征進(jìn)行比較，高血糖組患者中空腹HDL-C<1.04 mmol/L、并發(fā)代謝綜合征、臨床分期T3～4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比明顯更高，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。一項(xiàng)針對2011年3月-2017年8月開展的上尿路上皮癌預(yù)后多因素分析以及術(shù)后再發(fā)膀胱癌危險因素分析結(jié)果顯示，病理分期是術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，低分期的患者往往根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)率高于高分期患者，代謝的差異也一定程度上會影響個體的預(yù)后結(jié)局[14]。文中進(jìn)一步通過單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，高血糖、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是上尿路上皮癌根治性切除術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，這與學(xué)者孫雄林等[15]的研究結(jié)果相一致，該學(xué)者的研究結(jié)果顯示多因素分析中高血糖、低空腹HDL-C、腫瘤臨床T分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響上尿路上皮癌根治性切除術(shù)患者總生存的獨(dú)立危險因素。筆者分析認(rèn)為，雖然當(dāng)前關(guān)于高血糖狀態(tài)對上尿路上皮癌根治性切除術(shù)后預(yù)后影響的研究較少，但本文筆者認(rèn)為其可能通過如下機(jī)制影響了患者預(yù)后：（1）高血糖狀態(tài)會影響個體胰島素抵抗、高胰島素樣生長因子等生物因子水平，個體長期處于高血糖狀態(tài)下更易出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移，同時高血糖狀態(tài)還容易使個體產(chǎn)生大量的氧自由基，一定程度上增加了DNA畸變的可能，使細(xì)胞更易出現(xiàn)惡變，這在多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中均有數(shù)據(jù)支撐[16-18];（2）高血糖狀態(tài)可能會使腎路上皮結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變，有動物實(shí)驗(yàn)指出，鈣黏蛋白在細(xì)胞識別、遷移、黏附等多種進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，而高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致鈣黏蛋白水平明顯下降[19-21]，提示高血糖狀態(tài)會影響細(xì)胞生物學(xué)特性。而關(guān)于血脂水平、臨床分期與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同預(yù)后的相關(guān)性，本文作者分析認(rèn)為其原因可能為HDL能夠通過影響致炎介質(zhì)的水平來參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往意味著腫瘤侵襲性更強(qiáng)，相應(yīng)的其復(fù)發(fā)性也就更高。

綜上所述，血糖控制不良是上尿路上皮癌根治性切除術(shù)后患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，對此類患者應(yīng)注意加強(qiáng)臨床監(jiān)控，以預(yù)防不良事件，改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2020-12-29） （本文編輯：姬思雨）