子癇前期患者外周血炎癥指標(biāo)水平變化及臨床價(jià)值分析

汪田田 崔世紅 職云曉 劉貝貝 綦越

【摘要】 目的：分析子癇前期患者外周血炎癥指標(biāo)水平變化，探討其與圍產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)性及臨床意義。方法：選取2018年1月-2019年12月本院收治的232例子癇前期患者（病例組），根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為非重度子癇前期（A組，99例）、重度子癇前期（B組，133例），另選取同期產(chǎn)檢的正常妊娠孕婦104例為對照組，回顧性分析相關(guān)臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果：B組中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）和C反應(yīng)蛋白（CRP）均較對照組和A組顯著增加，血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）顯著降低（P<0.05）;但A組各指標(biāo)與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。病例組的NLR和CRP與新生兒出生體重、Apgar評分均存在顯著負(fù)相關(guān)性（P<0.05）;NLR與患者平均動(dòng)脈壓呈明顯正相關(guān)（P<0.05）。NLR、PLR和CRP聯(lián)合預(yù)測重度子癇前期的ROC曲線下面積（AUC）最大，為0.774，敏感度和特異度分別為54.3%、90.2%。結(jié)論：重度子癇前期患者外周血中NLR、PLR及CRP變化更明顯，該炎癥指標(biāo)在評估病情及預(yù)后方面具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 子癇前期 炎癥反應(yīng) 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值 血小板與淋巴細(xì)胞比值 C反應(yīng)蛋白

[Abstract] Objective： To analyze the changes of peripheral blood inflammatory markers in patients with preeclampsia and discuss its correlation with perinatal outcomes and its clinical significance. Method： A total of 232 patients （cases group） with preeclampsia admitted to our hospital from January 2018 to December 2019 were selected and divided into non-severe preeclampsia （group A， n=99） and severe preeclampsia （group B， n=133） according to the severity of the disease. In addition， 104 pregnant women with normal gestation who underwent antenatal examination during the same period were selected as the control group. Relevant clinical data and laboratory test results were analyzed retrospectively. Result： The neutrophils to lymphocytes ratio （NLR） and C-reactive protein （CRP） in group B were significantly increased compared with those in the control group and group A， and the platelets to lymphocytes ratio （PLR） was significantly decreased （P<0.05）. However， there were no significant differences in the indexes between group A and the control group （P>0.05）. In the cases group， NLR and CRP were significantly negatively correlated with birth weight and Apgar score （P<0.05）. There was a significant positive correlation between NLR and mean arterial pressure （P<0.05）. The area under the ROC curve （AUC） of combination of NLR， PLR and CRP in predicting severe preeclampsia was the largest， it was 0.774， the sensitivity and specificity were 54.3% and 90.2% respectively. Conclusion： The changes of NLR， PLR and CRP in peripheral blood of patients with severe preeclampsia are more obvious， and this inflammatory indicator has clinical application value in the evaluation of the condition and prognosis.

[Key words] Preeclampsia Inflammatory response Neutrophil to lymphocyte ratio Platelet to lymphocyte ratio C-reactive protein

First-authors address： The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.004

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特發(fā)疾病，常發(fā)生在妊娠約20周以后，是孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病率和死亡率增加的主要原因之一[1]。其中重度PE圍生期不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且病情進(jìn)展較快。因此，如何快速評估PE病情進(jìn)展，已成為改善不良結(jié)局的重要環(huán)節(jié)之一。多年來有關(guān)PE預(yù)測指標(biāo)的研究較多集中在妊娠早期，而有效預(yù)測病情的臨床指標(biāo)并未明確。雖PE的發(fā)病機(jī)制至今尚未確定，但多數(shù)研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)在PE病情進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用[2]。PE胎盤處的異?？赏ㄟ^釋放趨化因子、促炎細(xì)胞因子、抗血管生成因子進(jìn)入母體外周血，激活炎性細(xì)胞、血小板等誘發(fā)炎癥，促進(jìn)PE的臨床表現(xiàn)和病情進(jìn)展[3]。近年來，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）作為炎癥反應(yīng)指標(biāo)已引起廣泛關(guān)注，且這些指標(biāo)僅需計(jì)算外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)均可獲得。多數(shù)研究表明NLR、PLR及C反應(yīng)蛋白（CRP）在炎性疾病、心血管疾病中具有預(yù)測價(jià)值[4-5]，也有研究發(fā)現(xiàn)其與PE有關(guān)[6-7]。因此，本研究將該炎癥指標(biāo)聯(lián)合，旨在分析其在PE患者外周血中的變化，探討其與圍產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)性及其臨床意義?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年12月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院入院治療的232例子癇前期孕婦作為研究對象（病例組）。子癇前期的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)參照第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合子癇前期的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有急、慢性感染史;既往患有糖尿病、慢性高血壓及嚴(yán)重的肝、腎功能異常;存在其他內(nèi)外科合并癥;有心血管疾病、腫瘤病史。根據(jù)病情嚴(yán)重程度將患者分為非重度子癇前期（A組，99例）與重度子癇前期（B組，133例），另隨機(jī)選取同期在本院行圍產(chǎn)保健的正常孕婦104例作為對照組。本研究已獲得鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019醫(yī)倫審第98號）。

1.2 方法 采用回顧性分析方法分析納入者的一般資料、血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果，并計(jì)算出中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelets to lymphocytes ratio，PLR）。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)均為患者入院時(shí)抽取的靜脈血送入本院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測?；颊哐獕褐等∪朐汉笾练置淝暗娜巫罡咧档钠骄?。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析，方差齊性采用Levene檢驗(yàn);非正態(tài)分布資料以M（P25，P75）表示，比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);兩變量相關(guān)性采用Pearson相關(guān)法檢驗(yàn);采用受試者操作特征曲線（re-ceiver operating characteristic curves，ROC）分析PLR、NLR和CRP與圍產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)性及其對病情預(yù)測的價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 病例組，平均年齡（30.69±5.12）歲，平均發(fā)病孕周（32.56±4.97）周，平均孕次（2.43±1.42）次;對照組，平均年齡（30.49±4.90）歲，平均孕周（32.86±4.80）周，平均孕次（2.44±1.45）次。兩組平均年齡、平均孕周及平均孕次比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 各組孕婦外周血NLR、PLR和CRP水平比

較 三組NLR、PLR及CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中，B組NLR和CRP較對照組和A組均顯著增加，PLR值顯著降低（P<0.05）;但A組各指標(biāo)與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 病例組圍產(chǎn)結(jié)局比較及與各指標(biāo)相關(guān)性分析 A組圍產(chǎn)結(jié)局與B組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。病例組，NLR和CRP與新生兒出生體重、1、5 min Apgar評分均存在顯著負(fù)相關(guān)性（P<0.05），NLR與平均動(dòng)脈壓呈明顯正相關(guān)（P<0.05），見表3。

2.4 NLR、PLR、CRP及三者聯(lián)合對子癇前期患者病情的預(yù)測價(jià)值 分別以NLR、PLR、CRP及三者聯(lián)合預(yù)測重度PE來繪制ROC曲線，曲線下面積（AUC）分別為0.599、0.639、0.643、0.774，NLR、PLR及CRP預(yù)測界值分別為5.215、103.705、4.445 mg/L。其中三者聯(lián)合預(yù)測重度PE的ROC曲線下面積（AUC）最大，為0.774，敏感度和特異度分別為54.3%、90.2%。見表4和圖1。

3 討論

隨著研究的深入，廣泛認(rèn)為PE的發(fā)生發(fā)展機(jī)制不是由單一因素引起[9]，而是與多種機(jī)制共同作用下的子宮螺旋動(dòng)脈重鑄異常、微血栓形成及血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，胎盤的異常使脫落碎片及細(xì)胞因子進(jìn)入母體循環(huán)，將引起母體全身性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而可導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮功能障礙[10]。在該過程中炎癥反應(yīng)發(fā)揮了重要作用，而且其與氧化應(yīng)激、免疫失衡、胎盤灌注不足等多種機(jī)制存在聯(lián)系[11-13]。Redman等[14]研究表明，當(dāng)子宮胎盤灌注不足加重時(shí)，功能失調(diào)的合胞滋養(yǎng)細(xì)胞向母體發(fā)出的信號將發(fā)生變化，其通過促炎作用使PE患者有更強(qiáng)的血管炎癥反應(yīng)。而炎癥反應(yīng)中促炎細(xì)胞因子的釋放、凝血級聯(lián)反應(yīng)的激活、補(bǔ)體系統(tǒng)和淋巴細(xì)胞的活化可加速內(nèi)皮功能和微循環(huán)損傷，導(dǎo)致終末器官病變[15]。雖然大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究了PE的病情進(jìn)展機(jī)制，但目前仍未找到臨床可用的預(yù)測病情的指標(biāo)。PE的病情進(jìn)展表現(xiàn)出的異質(zhì)性特點(diǎn)也給臨床的病情預(yù)測、診療干預(yù)帶來了一定的困難。

近年來，有研究報(bào)道NLR、PLR和CRP作為系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，其與多種炎癥相關(guān)疾病的預(yù)后有關(guān)，且該指標(biāo)二次整合了外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板水平的變化。而在本研究中，A組NLR、PLR及CRP值與對照組比較無明顯變化，但B組的NLR和CRP值顯著增加，且PLR值明顯降低?？梢?，在PE發(fā)生發(fā)展中，該炎癥指標(biāo)可能在評估病情嚴(yán)重程度方面更具有臨床價(jià)值。同樣的，Mannaerts等[16]研究顯示，在妊娠晚期PE組的NLR較對照組升高而PLR降低，但在妊娠早期兩者無明顯預(yù)測價(jià)值。

隨著PE病情的加重，母嬰的預(yù)后也相對較差。有研究報(bào)道PE患者更強(qiáng)的全身炎癥反應(yīng)將影響胎兒出生時(shí)的狀態(tài)，PE患者的胎齡、出生體重、Apgar評分均明顯低于正常妊娠組[17]。此外，Mihu等[18]研究表明，PE患者血清CRP與舒張壓、尿蛋白和尿酸水平呈顯著正相關(guān)，與胎兒出生時(shí)的體重呈顯著負(fù)相關(guān)。在本研究中，B組的新生兒體重、1、5 min Apgar評分均較A組低，不良圍產(chǎn)結(jié)局也較多。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，NLR與PE患者的平均動(dòng)脈壓存在顯著相關(guān);NLR和CRP也與新生兒出生情況具有相關(guān)性。Wang等[19]研究也顯示，NLR在PE中顯著增加，并與疾病嚴(yán)重程度及不良結(jié)局有關(guān)，在區(qū)分輕度PE和重度PE方面表現(xiàn)出更好的診斷效能。且一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道，在妊娠中晚期CRP和細(xì)胞因子（IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α）作為PE臨床監(jiān)測的潛在炎癥標(biāo)志物得到了最多的支持[20]。

本研究將病例組分為非重度子癇前期和重度子癇前期與對照組進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的比較，發(fā)現(xiàn)該炎癥指標(biāo)在重度PE中均表現(xiàn)出了顯著變化?？梢?，PE的病情進(jìn)展雖存在個(gè)體差異，但該指標(biāo)均發(fā)生了明顯變化，在評估重度PE方面可能具有更好的應(yīng)用價(jià)值。此外，與單個(gè)指標(biāo)相比，三指標(biāo)聯(lián)合能較好地預(yù)測重度PE，對評估病情進(jìn)展程度有更高的臨床價(jià)值。

綜上所述，該炎癥指標(biāo)雖與PE有關(guān)，但與重度PE的關(guān)系更加密切，在評估病情嚴(yán)重程度及預(yù)后方面更具有臨床應(yīng)用價(jià)值。NLR和CRP與母體平均動(dòng)脈壓和胎兒出生情況存在明顯相關(guān)性，且NLR、PLR及CRP聯(lián)合預(yù)測重度PE優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)。此外，由于該指標(biāo)檢測方便快速、成本較低，可能為臨床監(jiān)測病情變化并適時(shí)給予干預(yù)提供了便捷，從而改善孕產(chǎn)婦及圍生兒的不良預(yù)后。

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（收稿日期：2021-01-18） （本文編輯：程旭然）