骨化三醇聯(lián)合攝精消白膠囊對早期糖尿病腎病患者尿蛋白及骨密度的影響*

王春花 周曉春 韓佳妮 魏晴雪 張 航 高磊平 周育鋒

江蘇省常熟市中醫(yī)院(新區(qū)醫(yī)院)1腎內(nèi)科，2內(nèi)分泌科，江蘇常熟 215500

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎衰竭的重要原因。維生素D不足與2型糖尿病患者產(chǎn)生蛋白尿關(guān)系密切，是DN蛋白發(fā)生的影響因素[1]?；钚跃S生素D3可通過上調(diào)維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)水平增強(qiáng)自噬活性實現(xiàn)對DN足細(xì)胞損傷的抑制作用，進(jìn)而減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病的發(fā)展[2]。攝精消白膠囊為本院自制中藥制劑，主要成分為螞蟻、水蛭、黃芪、山藥、黑大豆、蒼術(shù)，具有益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)脾益腎、活血化瘀之功，前期研究[3]證實攝精消白膠囊具有改善糖尿病腎病患者腎功能的作用。本研究旨在探討骨化三醇、攝精消白膠囊單獨(dú)及聯(lián)合用藥對早期DN患者尿蛋白及骨密度的影響，以期為臨床治療DN提供更多思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月—2019年12月就診于本院的早期DN患者94例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為3組。對照組29例，其中男19例，女10例；年齡(51.86±9.28)歲；病程(5.55±3.32)年；體重指數(shù)(24.67±2.78)kg/m2；糖化血紅蛋白(6.79±0.95)%。西藥組33例，其中男19例，女14例；年齡(50.79±9.11)歲；病程(5.86±3.95)年；體重指數(shù)(25.01±2.53)kg/m2；糖化血紅蛋白(6.58±0.52)%。聯(lián)合組32例，其中男20例，女12例；年齡(51.44±8.62)歲；病程(6.31±4.01)年；體重指數(shù)(25.24±2.72)kg/m2；糖化血紅蛋白(6.49±0.51)%。3組患者性別、年齡、體重指數(shù)、病程、糖化血紅蛋白等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《實用內(nèi)科學(xué)(第15版)》[5]中DN相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，DN分期屬于Ⅲ期；糖化血紅蛋白<8.0%；血壓<140/90 mmHg，且穩(wěn)定2周以上；患者及家屬簽署知情同意書，通過本院倫理委員會審批。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因?qū)е碌哪I功能損害；高鈣血癥；合并有心、肝、肺等重要器官嚴(yán)重疾病者；惡性腫瘤；對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法

對照組患者嚴(yán)格執(zhí)行糖尿病飲食，予以胰島素皮下注射、口服降糖藥積極控制血糖，高血壓患者予以降壓治療。

西藥組患者在對照組治療基礎(chǔ)上予以骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司分裝，國藥準(zhǔn)字J20150011)口服，0.25 μg/次，起始劑量1次/d，注意監(jiān)測血鈣水平，根據(jù)血鈣水平謹(jǐn)慎調(diào)整患者劑量。

聯(lián)合組患者在西藥組治療基礎(chǔ)上予以攝精消白膠囊(蘇藥制字Z04001803)口服，3粒/次，3次/d。所有患者均連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo)

采用西門子全自動生化分析儀(ADVIA2400)檢測3組患者治療前后血尿素氮、肌酐、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平及24 h尿蛋白、尿白蛋白排泄率。采用羅氏化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(COBAS8000)檢測3組患者治療前后血鈣、血磷及血清25(OH)D3水平。采用美國雙能X線骨密度儀檢測3組患者治療前后腰椎及股骨頸骨密度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 腎功能及尿蛋白水平比較

治療前，3組患者腎功能及尿蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，西藥組、聯(lián)合組肌酐水平、24 h尿蛋白、尿白蛋白排泄率均較同組治療前明顯下降，且顯著低于對照組(P<0.05)；聯(lián)合組肌酐水平、尿白蛋白排泄率顯著低于西藥組(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后腎功能及尿蛋白水平比較

2.2 血清鈣、磷及PTH水平比較

治療前，3組患者血清鈣、磷及PTH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，西藥組、聯(lián)合組血清鈣水平均較本組治療前明顯升高，且顯著高于對照組(P<0.05)；血清磷及PTH水平均較治療前明顯降低，且顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后血清鈣、磷及甲狀旁腺激素水平比較

2.3 血清25(OH)D3及骨密度水平變化

治療前，3組患者血清25(OH)D3及骨密度水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，西藥組、聯(lián)合組血清25(OH)D3及腰椎、股骨頸骨密度水平均較同組治療前明顯升高，且顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后血清25(OH)D3及骨密度水平比較

3 討論

DN是糖尿病常見并發(fā)癥之一，也是美國和歐洲終末期腎病最常見的病因。微量蛋白尿是篩查早期DN的重要指標(biāo)，對糖尿病患者早期進(jìn)行微量蛋白尿的檢測，盡早發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿并進(jìn)行積極干預(yù)治療，可有效阻止或延緩大量蛋白尿的發(fā)生，對于保護(hù)患者腎功能顯得尤為重要[6]。本研究結(jié)果顯示，治療后西藥組、聯(lián)合組血清肌酐、24 h尿蛋白、尿白蛋白排泄率均顯著降低；表明骨化三醇及攝精消白膠囊均可改善腎功能、減少尿蛋白。

2型糖尿病患者由于高糖高滲的利尿作用會導(dǎo)致鈣、磷等微量元素丟失，引起全身性代謝紊亂，其中包括水電解質(zhì)和骨代謝異常。DN進(jìn)一步發(fā)展，可致鈣、磷代謝發(fā)生進(jìn)一步紊亂，出現(xiàn)繼發(fā)性甲旁亢。繼發(fā)性甲旁亢可導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)和骨轉(zhuǎn)換異常，并發(fā)腎性骨營養(yǎng)不良癥，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[7]。因此，在DN早期進(jìn)行鈣磷及PTH的檢測十分重要，及時補(bǔ)充維生素D以防發(fā)生鈣磷代謝紊亂，避免繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

既往研究[8]顯示，胰島β細(xì)胞上存在VDR，維生素D與受體結(jié)合參與了胰島素的分泌過程，維生素D缺乏可以導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能受損，引起胰島素分泌減少。維生素D缺乏還引起PTH分泌代償性增加，升高的PTH可抑制胰島素的合成與分泌，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。胰島素分泌減少與胰島素抵抗為2型糖尿病發(fā)病的重要原因，維生素D缺乏可增加糖調(diào)節(jié)異常和2型糖尿病的患病風(fēng)險[9]。另有研究表明[10]，2型糖尿病患者缺乏維生素D同樣可增加相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，為DN發(fā)生的獨(dú)立危險因素，而維生素D缺乏在DN患者中普遍存在。

維生素D3是一種脂溶性維生素，無生物活性，需經(jīng)肝內(nèi)25-羥化酶、腎內(nèi)1α-羥化酶的作用后形成具有生物活性的1，25二羥維生素D3[1，25(OH)2D3]，活性維生素D3在鈣磷代謝及骨代謝調(diào)節(jié)方面起著重要作用。維生素D3的活性形式有25(OH)D3與1，25(OH)2D3兩種，其中后者的活性更高，但半衰期短，檢測難度大；前者半衰期相對長，在血中濃度高而穩(wěn)定；因此目前將血清25(OH)D3作為反映機(jī)體維生素D營養(yǎng)狀況的客觀指標(biāo)。杜淵等進(jìn)行Meta分析[11]發(fā)現(xiàn)，中國人群2型糖尿病腎病患者的血清25(OH)D3水平下降，低25(OH)D3血癥與DN的進(jìn)展風(fēng)險增加相關(guān)。骨化三醇是維生素D最重要的活性代謝產(chǎn)物之一，通常在腎臟內(nèi)由其前體25(OH)D3轉(zhuǎn)化而成，具有促進(jìn)腸道對鈣的吸收、調(diào)節(jié)骨礦化的作用。本研究結(jié)果顯示，西藥組患者血清肌酐、血磷、PTH水平及24 h尿蛋白、尿白蛋白排泄率明顯降低，血鈣、25(OH)D3及腰椎、股骨頸骨密度水平明顯升高；表明DN患者采用骨化三醇治療后，可顯著改善腎功能、降低蛋白尿、提高骨密度。

根據(jù)DN臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“腎消”“水腫”“尿濁”“關(guān)格”“腰痛”等范疇，是在消渴病的基礎(chǔ)上遷延日久所致，病因往往兼夾并存。徐艷秋[12]、張大寧[13]等教授認(rèn)為，“虛、瘀”是本病的基本病機(jī)。攝精消白膠囊是本院自制中藥制劑，由黃芪、山藥、蒼術(shù)、黑螞蟻粉、黑大豆、水蛭粉配制而成。前期研究[14]表明，攝精消白膠囊可顯著降低DN患者尿蛋白水平。方中重用黃芪益氣補(bǔ)血、扶正祛邪，是為君藥；實驗研究[15]表明，黃芪可治療糖尿病腎病，其機(jī)制可能與降低腎組織結(jié)締組織生長因子蛋白及其mRNA的過度表達(dá)有關(guān)。山藥健脾固腎、滋陰益精；蒼術(shù)燥濕健脾、祛風(fēng)散寒，是為臣藥。黑螞蟻、水蛭活血逐瘀通絡(luò)，黑大豆滋腎利水解毒。諸藥合用，益氣健脾，利水消腫，活血通絡(luò)，益精補(bǔ)虛，契合糖尿病腎病“虛、瘀”的病機(jī)特點。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組肌酐水平、尿白蛋白排泄率顯著低于西藥組，表明骨化三醇聯(lián)合攝精消白膠囊治療早期DN患者，可進(jìn)一步改善腎功能、降低尿蛋白水平，療效進(jìn)一步提高。

綜上所述，骨化三醇及攝精消白膠囊均可有效降低早期DN患者尿蛋白及肌酐水平、改善鈣磷代謝、提高骨密度；兩者聯(lián)合使用，療效更為顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。