長期核苷(酸)類抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者肝癌發(fā)生相關(guān)因素研究*

謝 寧，黃娟秀，嚴(yán)柳媚，廖小莉

慢性乙型肝炎(CHB)患者肝組織炎癥、壞死和纖維化，逐漸使肝臟變硬，可進(jìn)展至肝硬化，多并發(fā)消化道出血和肝性腦病等并發(fā)癥，嚴(yán)重者會誘發(fā)肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療可顯著降低肝癌發(fā)生率[2]。然而，肝硬化患者在長期的抗病毒治療過程中，雖獲得了病毒學(xué)應(yīng)答，但仍有部分患者可進(jìn)展為肝癌[2]。對導(dǎo)致乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生肝癌的危險因素進(jìn)行分析可能有助于找到針對性的干預(yù)措施，從而降低肝癌的發(fā)病[3]。本研究隨訪分析了長期接受核苷(酸)類藥物抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，以探討肝癌發(fā)生的危險因素，為肝癌的防治工作提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2002年5月～2015年5月在我院接受核苷(酸)類抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者417例，男238例，女179例；平均年齡為(53.29±9.65)歲。根據(jù)《肝硬化診治指南》[4]診斷。平均抗病毒治療時間為(9.11±2.09)年。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有腫瘤、合并自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷、合并丙型肝炎或丁型肝炎。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集所有受試者的臨床資料，包括性別、年齡、是否有肝癌家族史、是否患有糖尿病或心腦血管疾病、是否應(yīng)用一線抗病毒藥物(恩替卡韋或替諾福韋)、接受核苷(酸)類抗病毒治療的時間、是否存在長期飲酒史(攝入酒精40 g/d，持續(xù)6年)或吸煙史(10支/d，持續(xù)6年)、Child-Pugh分級[5，6]，記錄血清HBeAg和HBV DNA水平。記錄隨訪期間生存情況。

1.3 影像學(xué)檢查 使用美國GE公司Signal 3.0T超導(dǎo)型MRI成像儀和8通道相控陣體線圈，先行常規(guī)平掃，包括橫軸位和冠狀位T1WI序列和T2WI序列掃描。然后，行橫軸位的擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)序列掃描。經(jīng)肘靜脈注入扎噴酸葡胺注射液行增強(qiáng)掃描，將獲得的DWI原始圖像和動脈期增強(qiáng)圖像數(shù)據(jù)傳至ADW 4.4工作站，自動生成相應(yīng)的表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)圖，由兩名醫(yī)師分析。根據(jù)《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》[7]診斷原發(fā)性肝癌(PLC)。

2 結(jié)果

2.1 影響乙型肝炎肝硬化進(jìn)展為肝癌的單因素分析 在研究期間，417例乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生PLC患者57例(13.7%)。肝癌組在有肝癌家族史、長期飲酒、Child-Pugh C級、未應(yīng)用一線抗病毒藥物、抗病毒治療后血清HBV DNA仍大于20 IU/ml比率顯著高于非肝癌組(P<0.05，表1)。

表1 影響乙型肝炎肝硬化進(jìn)展為肝癌的單因素分析

2.2 乙型肝炎肝硬化進(jìn)展為肝癌的危險因素分析 經(jīng)分析，發(fā)現(xiàn)有肝癌家族史、長期飲酒、Child-Pugh C級、未應(yīng)用一線抗病毒藥物治療、抗病毒治療后血清HBV DNA大于20IU/ml是導(dǎo)致乙型肝炎肝硬化進(jìn)展為肝癌的危險因素(P<0.05，表2)。

表2 影響乙型肝炎肝硬化進(jìn)展為肝癌的多因素分析

3 討論

乙型肝炎肝硬化是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌發(fā)生的主要原因之一[8]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，80%原發(fā)性肝癌發(fā)生在乙型肝炎肝硬化的基礎(chǔ)上，乙型肝炎肝硬化進(jìn)展為原發(fā)性肝癌的危險性較高。相關(guān)報道指出，乙型肝炎肝硬化的致癌機(jī)制可能是通過HBV DNA整合到肝細(xì)胞中，致使抑癌基因p53發(fā)生等位基因缺失和點突變，而導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[9-12]。目前認(rèn)為，抗病毒藥物能夠有效抑制HBV復(fù)制而減少原發(fā)性肝癌的發(fā)生，患者在接受長期抗病毒治療后，可明顯降低原發(fā)性肝癌的患病率。乙型肝炎肝硬化如有病毒持續(xù)復(fù)制，會增加患者發(fā)生原發(fā)性肝癌的危險性，而抗病毒治療可在一定程度上減少此危險性[13，14]。本研究發(fā)現(xiàn)，本組患者進(jìn)展為原發(fā)性肝癌的比例為13.7%，略低于既往研究報道[15，16]，主要與本研究患者抗病毒治療時間較長有關(guān)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，肝癌組在有肝癌家族史、長期飲酒、Child-Pugh C級、未應(yīng)用一線抗病毒藥物、抗病毒治療后血清HBV DNA水平仍大于20 IU/ml的比率顯著高于未發(fā)生肝癌組，提示有肝癌家族史和長期飲酒等可能與肝癌的發(fā)生有關(guān)。

在通常情況下，肝癌早期無明顯的臨床癥狀，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)則多已發(fā)展至中晚期，較多患者發(fā)病時已喪失最佳的治療時機(jī)，從而導(dǎo)致肝癌患者的病死率升高[17，18]。隨著抗病毒藥物的應(yīng)用，特別是核苷(酸)類似物的使用，使得乙型肝炎患者的預(yù)后得到了很大的改觀，抗病毒治療通過最大限度地抑制病毒復(fù)制，阻止了病情進(jìn)展為肝癌，且可減少并發(fā)癥的發(fā)生，進(jìn)而可起到改善預(yù)后的作用。有研究也指出，通過抗病毒治療可延緩肝臟纖維化，改善肝功能[19]。然而，近年來有研究表明，采用抗病毒治療雖可起到延緩肝硬化進(jìn)程發(fā)展、降低肝癌發(fā)病率的作用，但仍不能完全阻止肝癌的發(fā)生[20]。在臨床實踐中，我們?nèi)匀挥鲆姾芏嘣诮邮芸共《局委熯^程中發(fā)生肝癌的病例，其原因仍不清楚。因此，需要認(rèn)真研究肝癌發(fā)生的原因。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對于乙型肝炎肝硬化患者來說，明確導(dǎo)致病情進(jìn)展為肝癌的危險因素，并給予合理的干預(yù)手段，對于降低肝癌發(fā)病的危險性、延長患者生存時間、提高生存質(zhì)量至關(guān)重要[21]。有報道指出，飲酒是導(dǎo)致乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的危險因素[22，23]。酒精可抑制免疫系統(tǒng)的功能，刺激垂體分泌，加快細(xì)胞分裂速度，并且會抑制肝臟對脂肪酸的分解，使脂肪在肝臟內(nèi)堆積，進(jìn)一步影響肝臟功能，增加肝癌發(fā)生的危險性[24，25]。研究發(fā)現(xiàn)，血清HBV DNA水平也與肝癌的發(fā)生有關(guān)。HBV DNA高水平表示乙型肝炎病毒處于活躍狀態(tài)，而長期活動性肝炎會影響肝細(xì)胞的修復(fù)，并可能誘導(dǎo)病理性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而會增加肝癌發(fā)生的危險性。既往臨床經(jīng)驗提示，患者在接受抗病毒治療后血清HBV DNA水平降低情況也與肝癌的發(fā)病存在密切的關(guān)聯(lián)，且與乙型肝炎患者抗病毒治療停藥后復(fù)發(fā)也存在某種聯(lián)系。本研究經(jīng)多因素Logistic分析發(fā)現(xiàn)，存在肝癌家族史、長期飲酒史、未應(yīng)用一線抗病毒藥物和抗病毒治療后血清HBV DNA水平仍未轉(zhuǎn)陰為肝癌發(fā)生的獨立危險因素，因此，臨床使用一線抗病毒藥物治療、戒酒和改善肝功能狀態(tài)等措施是否能降低肝硬化患者發(fā)生肝癌，值得研究。有關(guān)與肝癌家族史的遺傳病因目前尚不明確，可能是環(huán)境致癌物在家族成員中的積累，或家族成員的密切生活使疾病得以傳播，抑或是家族成員細(xì)胞遺傳物質(zhì)的先天不穩(wěn)定，也可能是樣本的偏倚性使得結(jié)果出現(xiàn)誤差，故目前并不明確肝癌家族史對肝癌發(fā)病是否存在促進(jìn)作用，需進(jìn)一步分析研究。相關(guān)報道指出，糖尿病或也為導(dǎo)致肝癌發(fā)生的危險因素，胰島素抵抗和高胰島素血癥會導(dǎo)致脂質(zhì)代謝障礙，且高血糖可使體內(nèi)產(chǎn)生大量自由基，造成DNA損傷和突變，影響細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能，使其抗腫瘤免疫功能下降。故后期需增加樣本量進(jìn)一步研究，以探究糖尿病與肝癌發(fā)生的關(guān)系。