內(nèi)鏡下套扎術(shù)后應(yīng)用卡維地洛治療肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者療效研究

伍 暢，張遠(yuǎn)安，彭春芬

肝硬化是乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病等慢性肝病進(jìn)展導(dǎo)致肝臟彌漫性纖維化和假小葉形成為特征的病理學(xué)階段，常因門靜脈高壓導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)，引起失血性休克或肝功能衰竭，威脅患者生命健康[1，2]。目前，針對肝硬化上消化道出血，藥物治療的療效并不理想，而具有創(chuàng)傷小、操作簡便、止血效果好、安全性好等特點(diǎn)的內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)成為治療該并發(fā)癥的首選術(shù)式[3,4]。該治療止血后機(jī)體難以快速建立起側(cè)支循環(huán)，易出現(xiàn)局部淤血，且無法解決再出血問題[5]。近年來，有研究[6,7]指出，采用EVL聯(lián)合藥物治療肝硬化并發(fā)EVB患者安全有效，有助于減少再出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究采用EVL聯(lián)合卡維他洛治療肝硬化并發(fā)EVB患者，觀察了療效情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年12月～2019年12月我院收治的肝硬化并發(fā)EVB患者72例，男43例，女29例；年齡42～65歲，平均年齡為(51.2±8.4)歲。符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在嘔血或黑便表現(xiàn)，經(jīng)內(nèi)鏡檢查診斷為EVB，其中乙型肝炎肝硬化43例，酒精性肝硬化21例，原發(fā)性膽汁肝硬化8例；肝功能Child-Pugh分級(jí)[9]B級(jí)51例，C級(jí)21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)處于失代償期肝硬化；(2)內(nèi)鏡檢查明確有靜脈曲張，符合EVL治療指證；(3)出血至就診時(shí)間<48 h，且住院時(shí)間≥10 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)靜脈曲張直徑>1.4 cm；(2)術(shù)前臨床及經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查提示存在感染；(3)合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；(4)出血后已接受其他藥物治療。采用數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組37例和觀察組35例?；颊呔押炇鹬橥鈺狙芯拷?jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予兩組患者禁食、吸氧、建立靜脈通道、對癥、補(bǔ)液、防止感染、及時(shí)輸血或血制品等支持治療。在對照組，患者取仰臥位，在清醒狀態(tài)下行內(nèi)鏡((日本富士450型電子胃鏡)檢查，明確食管胃底靜脈曲張程度、出血點(diǎn)和出血量，取出胃鏡。使用六連發(fā)靜脈套扎器(愛爾蘭COOK公司)，從齒狀線開始自上而下沿靜脈縱行逐條對曲張靜脈進(jìn)行套扎，每條曲張靜脈套扎3～4環(huán)，套扎間隔2～13 cm。止血后，再行下一點(diǎn)套扎。每例患者套扎6～12環(huán)，直至所有曲張靜脈套扎后未見活動(dòng)性出血為止；在觀察組，在EVL后次日開始給予卡維地洛(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020547)，初始劑量為6.25 mg口服，2次/d，逐漸增量至不超過12.5 mg，2次/d。在治療期間，每日監(jiān)測患者心率、血壓，觀察目標(biāo)是使患者基礎(chǔ)心率降低20%～25%或保持在55～60次/min、血壓不低于90/60 mmHg，進(jìn)行長期維持治療。當(dāng)患者心率和血壓未處于目標(biāo)范圍時(shí)，適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。所有患者均于術(shù)后1～2周內(nèi)復(fù)查內(nèi)鏡檢查，觀察靜脈曲張情況。當(dāng)靜脈曲張未消失或新出現(xiàn)靜脈曲張時(shí)，均行第2次或第3次EVL治療。隨后，間隔3個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡檢查，連續(xù)2次內(nèi)鏡復(fù)查無異常時(shí)，改為6～12個(gè)復(fù)查，隨訪12個(gè)月。

1.3 檢查與檢測 使用全自動(dòng)生化分析儀(美國雅培公司)檢測肝功能指標(biāo)；采用ELISA法(試劑盒購自上?？迫A生物工程股份有限公司)檢測血清炎癥因子水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)比較 經(jīng)EVL治療，觀察組和對照組患者分別死亡2例和4例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；剔除死亡患者，兩組患者輸血量和止血時(shí)間無顯著性差異(P>0.05)，觀察組患者住院時(shí)間顯著短于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較

2.2 兩組血常規(guī)和肝功能指標(biāo)比較 在治療前，兩組Hb、ALB、TBIL和INR水平無顯著性差異(P>0.05)；在治療2周末，兩組Hb、ALB、TBIL和INR水平也無顯著性差異(P>0.05，表2)。

表2 兩組血常規(guī)和肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組血清炎癥因子比較 治療前，兩組血清炎癥因子水平無顯著性差異(P>0.05)；在治療2周末，觀察組血清炎癥因子水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在治療后的隨訪觀察期間，觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異(P>0.05，表4)。

2.5 兩組再出血發(fā)生率比較 術(shù)后隨訪1年，在術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月，觀察組再出血發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05，表5)。

表3 兩組血清炎癥因子比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(%)比較

表5 兩組再出血發(fā)生率(%)比較

3 討論

肝硬化患者存在肝組織纖維化及結(jié)節(jié)再生表現(xiàn)，會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)小血管扭曲變形，使門靜脈系統(tǒng)血流受阻、血流量增加，造成門靜脈高壓，而門靜脈高壓導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張是肝硬化患者發(fā)生上消化道出血的主要原因，這一并發(fā)癥具有發(fā)病突然且迅速、出血量大、止血難度大等特點(diǎn)，患者常因大量出血導(dǎo)致失血性休克而危及生命[10-12]。因此，有效防治肝硬化并發(fā)EVB對保障患者生命安全具有重要的意義。目前，臨床主要采用內(nèi)鏡下治療和內(nèi)科藥物治療肝硬化并發(fā)EVB患者，其中內(nèi)鏡下治療包括EVL、內(nèi)鏡下硬化劑治療、組織黏合劑注射等[13]。EVL是最常用的止血術(shù)式，能夠通過套扎出血的血管實(shí)現(xiàn)止血，止血效果好，但EVL也存在無法降低門脈壓力的不足之處，且曲張靜脈在EVL治療后的長時(shí)間張力作用下管壁會(huì)變薄，套扎圈易切割靜脈導(dǎo)致再出血[14]。調(diào)查數(shù)據(jù)[15]顯示，EVL治療肝硬化并發(fā)EVB患者，1年內(nèi)再出血的發(fā)生率高達(dá)60%。因此，需考慮聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)藥物治療，以提高止血效果，降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)。

非選擇性β受體阻滯劑是目前用于預(yù)防上消化道出血的一線藥物，能夠通過降低心輸出量、收縮內(nèi)臟血管發(fā)揮降低門靜脈壓力作用，從而降低首次出血和再出血風(fēng)險(xiǎn)，但部分患者可能對治療無反應(yīng)，無法消除靜脈曲張[16，17]?？ňS地洛是第三代非選擇性的β受體阻滯劑，具有β受體阻滯劑和α受體阻滯劑的雙重作用。一方面能夠阻滯突觸后膜α1受體，擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，改善肝臟微循環(huán)，降低肝臟阻力，緩解門脈高壓；另一方面能夠阻滯β受體，抑制腎臟分泌腎素，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而收縮內(nèi)臟血管，減少門靜脈和肝動(dòng)脈血流量，產(chǎn)生降壓作用[18，19]。此外，肝損傷患者在肝纖維化進(jìn)程中存在炎癥反應(yīng)，CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子的分泌可能是肝硬化及肝硬化門靜脈高壓形成的誘導(dǎo)因素[20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，卡維地洛在在酒精和CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型能夠發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，從而能夠發(fā)揮抗肝纖維化作用，有助于治療。因此，采取EVL治療肝硬化并發(fā)EVB患者的止血效果好，但不能降低門脈壓力，再出血風(fēng)險(xiǎn)較高，而適時(shí)應(yīng)用卡維地洛治療則可降低門脈壓力和再出血風(fēng)險(xiǎn)?；趩渭儾扇VL或卡維地洛治療的優(yōu)勢與不足，本研究采取在EVL后給予卡維他洛維持治療肝硬化并發(fā)EVB患者，結(jié)果顯示，觀察組患者住院時(shí)間短于對照組，炎癥指標(biāo)改善優(yōu)于對照組，肝功能指標(biāo)和不良反應(yīng)情況與對照組無顯著性差異，而在隨訪3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，再出血率更低，說明EVL聯(lián)合卡維他洛治療肝硬化并發(fā)EVB患者療效確切，能夠減輕肝硬化患者炎癥反應(yīng)，有助于術(shù)后康復(fù)，并能夠大大降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合治療方案既能夠消除肝硬化靜脈曲張，又能降低門靜脈壓力，能夠發(fā)揮協(xié)同作用進(jìn)行止血和預(yù)防再出血，且卡維地洛的抗炎作用也有助于改善血管炎癥反應(yīng)狀態(tài)，可能有助于改善門靜脈血管病變。