112例新型冠狀病毒肺炎患者肝腎功能和心肌酶學(xué)變化分析

王聯(lián)發(fā)，陳晨，王艷，唐郡，張駿飛，黃猛珣，劉波

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus 2019，COVID-19)是一種新的傳染性疾病，其傳染性強(qiáng)，病情較重且進(jìn)展快，已引起全球大爆發(fā)。2020年2月11日，國際病毒分類委員會(huì)冠狀病毒研究小組將引發(fā)此次疫情的病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]。目前，已有的臨床資料顯示COVID-19主要累及呼吸系統(tǒng)，亦可損傷其他重要臟器。武漢康泰醫(yī)院作為政府指定的收治醫(yī)院，收治了臨床資料比較完整的112例COVID-19患者，我們作為支援醫(yī)療隊(duì)，診治了這批患者。本文對(duì)他們的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，以了解肝腎功能和心肌酶學(xué)變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2020年2月11日～3月30日武漢泰康同濟(jì)醫(yī)院感染8科收治的COVID-19肺炎患者112例，男68例，女44例；年齡為17～92(46.3±19.8)歲。均符合國家中醫(yī)藥管理局辦公室【國衛(wèi)辦醫(yī)函(2020)184號(hào)】關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，所有患者咽拭子SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)陽性。按病情將112例確診患者分為3個(gè)組，輕型或普通型：臨床癥狀輕微，具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)；重型為符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促，RR>30次/分；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度<93%；③動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)<300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，在高海拔(海拔超過1000米)的地區(qū)，根據(jù)以下公式對(duì)PaO2/FiO2進(jìn)行校正：PaO2/FiO2×[大氣壓(mmHg)/760]，肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%者按重型管理；危重型為符合以下情況之一者：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭，需ICU監(jiān)護(hù)治療。在本組COVID-19患者中，輕型和普通型為68 例(60.7%)，重型為22 例(19.6%)，危重型為22 例(19.6%)。

1.2 觀察指標(biāo) 使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血生化指標(biāo)，其中心肌酶學(xué)包括肌鈣蛋白T(cTnT)、肌紅蛋白(Myo)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，采用x2檢驗(yàn)，采用ROCKIT V9B beta統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行ROC曲線分析，比較ROC曲線下面積(AUC)差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組肝腎功能和心肌酶指標(biāo)變化的比較 各組腎功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，普通型和重型患者肝功能大致在正常范圍，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，危重型患者血清GGT、ALT和AST水平顯著高于普通型(P<0.05)，危重型患者血清CK-MB、CTnT和MyO顯著高于普通型(P<0.05，表1)。

表1 各組肝腎功能和心肌酶[M(P25，P75)]比較

2.2 各組心肌酶和肝功能指標(biāo)異常率比較 見表2。

表2 各組心肌酶和肝功能指標(biāo)異常率(%)比較

2.3 心肌酶學(xué)正常與升高組預(yù)后比較 見表3。

2.4 血清心肌酶水平對(duì)預(yù)后判斷的ROC曲線分析 經(jīng)ROC曲線分析，血清cTnT、Myo和CK-MB判斷新型冠狀病毒肺炎患者不良預(yù)后的效能見表4和圖1。

表3 心肌酶學(xué)升高與正常組預(yù)后(%)比較

表4 血清心肌酶判斷新型冠狀病毒肺炎患者不良預(yù)后的效能分析

圖1 血清心肌酶判斷新型冠狀病毒肺炎患者不良預(yù)后的效能

3 討論

COVID-19是近期出現(xiàn)的一種新的以肺部急性炎癥和損傷為突出表現(xiàn)的呼吸道傳染病，部分患者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征和各重要臟器損傷等重癥表現(xiàn)。該病傳染性極強(qiáng)，目前發(fā)現(xiàn)此病的時(shí)間較短，人類對(duì)其尚未完全認(rèn)識(shí)，多項(xiàng)已有的臨床觀察結(jié)果顯示部分COVID-19患者出現(xiàn)不同程度的肝功能和心肌酶學(xué)損傷。本研究通過分組回顧性觀察了112例COVID-19患者肝腎功能和心肌酶學(xué)情況，發(fā)現(xiàn)各組腎功能變化差異不明顯，血清ALT、AST和心肌酶學(xué)在危重癥患者明顯升高，與輕型/普通型或重型患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

鐘南山等收集了1099例確診的臨床病例，其中22.2%患者出現(xiàn)ALT升高，21.3%出現(xiàn)AST升高，且這些病例中重癥和危重癥患者發(fā)生肝功能損傷的概率比輕癥患者更加普遍[3]。武漢地區(qū)報(bào)道COVID-19患者中近半數(shù)有不同程度的肝功能不全，可能與武漢病例中重型相對(duì)比例較高有關(guān)[4]。

對(duì)COVID-19患者進(jìn)行尸體解剖提示，肝臟體積增大，呈暗紅色。肝細(xì)胞變性、灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤，肝血竇充血，匯管區(qū)見淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，微血栓形成[2]。在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)治療的COVID-19患者中，白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平明顯升高，而外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少，這一表現(xiàn)被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征(CSS)，即細(xì)胞因子的過度釋放是由感染性疾病或者非感染性疾病引起的人體炎癥因子的過度激活，各種促炎細(xì)胞因子可導(dǎo)致肝臟功能損傷，其臨床表現(xiàn)包括肝臟腫大以及血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)血氨升高和肝性腦病，危重型患者更易出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征[3-7]。COVID-19感染屬于免疫損傷發(fā)病機(jī)理，是過激的免疫反應(yīng)制造的大量自由基引起的肝臟損傷[7]。同時(shí)，SARS-CoV-2在機(jī)體內(nèi)通過攻擊淋巴細(xì)胞并導(dǎo)致其數(shù)量減少，引起免疫功能降低，容易繼發(fā)感染，重癥患者容易患重癥肺炎甚至多器官功能障礙[8]。研究發(fā)現(xiàn)[9]膽管細(xì)胞特異性高表達(dá)新冠病毒受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)，其表達(dá)水平與Ⅱ型肺泡細(xì)胞相當(dāng)，而后者是新冠病毒損傷肺的靶向細(xì)胞。重癥肺炎伴隨的低血氧、低血壓狀態(tài)、腸道菌群紊亂、相關(guān)內(nèi)毒素血癥、高氨血癥、細(xì)菌移位及其相關(guān)的膿毒血癥等更有可能與血清轉(zhuǎn)氨酶和心肌酶增高有關(guān)。相關(guān)文獻(xiàn)中也提出長期缺氧或者多種因素共存會(huì)導(dǎo)致COVID-19患者肝功能損害[9]。

COVID-19危重型患者往往合并多器官功能損傷[10，11]。心臟是最常受累的器官之一，可伴有心功能不全和心肌標(biāo)志物明顯升高。已證實(shí)COVID-19患者心肌組織存在SARS-CoV-2病毒，并出現(xiàn)明顯的心肌細(xì)胞損傷[12]。心肌受損是治療中一個(gè)必須重視的問題，應(yīng)力爭早發(fā)現(xiàn)、早治療。COVID-19患者的尸檢結(jié)果表明，心肌間質(zhì)中有少量的單個(gè)核細(xì)胞浸潤，但無其他心肌實(shí)質(zhì)損害，心臟組織中未見明顯的組織學(xué)變化[13]。在本回顧性研究中發(fā)現(xiàn)危重型患者心肌酶學(xué)異常百分比最高，表明心肌受損率最高，重型患者的心肌受損率次之。通過臨床資料觀察，考慮導(dǎo)致心肌酶學(xué)異?？赡苡腥缦聨讉€(gè)方面的因素：1)病毒本身引起的心肌損害。研究表明，SARS-CoV-2通過病毒表面的刺突蛋白與靶細(xì)胞的ACE2受體結(jié)合[14]，導(dǎo)致心臟損傷；2)重型和危重型患者存在呼吸功能障礙，缺氧和缺氧-再灌注過程中產(chǎn)生的氧自由基也會(huì)加重心肌損傷；3)電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂和各種毒性物質(zhì)也可以對(duì)心肌產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致心肌損害；4)嚴(yán)重的食欲減退、高分解狀態(tài)和高熱導(dǎo)致的持續(xù)心動(dòng)過速可使心肌過于疲勞引起心肌酶學(xué)增高；5)患者的特殊心理狀態(tài)，如極度恐懼、抑郁、焦慮等引起神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)失常，導(dǎo)致心肌損害；6)一些抗病毒藥物也可能損害心肌引起心肌酶學(xué)異常。目前，臨床上對(duì)心肌損傷的判斷主要依靠心肌損傷標(biāo)志物，包括cTnT、MyO和CK-MB的聯(lián)合檢測(cè)[15]，其中cTnT是肌肉收縮調(diào)節(jié)蛋白，體內(nèi)的cTnT多以復(fù)合物的方式存在，心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含有6%～8%游離cTnT。在心肌損傷時(shí)，cTnT被釋放入血，導(dǎo)致血清cTnT水平升高[16]。新出現(xiàn)的心肌肌鈣蛋白升高意味著急性心肌損傷，持續(xù)升高則表示損傷可能為慢性的[17]，對(duì)心肌損傷診斷的特異性和敏感性均較高。Myo集中存在于機(jī)體的心肌和骨骼肌細(xì)胞，對(duì)機(jī)體細(xì)胞的氧化作用有顯著的影響。由于Myo的分子質(zhì)量相對(duì)較小，一旦心肌細(xì)胞出現(xiàn)局部損傷時(shí)，Myo可以迅速地進(jìn)入人體血液。相關(guān)研究顯示，Myo是最先進(jìn)入人體血液的心肌損傷標(biāo)志物。CK-MB主要存在于心肌，極少部分存在于骨骼肌，是目前心肌損傷診斷中使用最為廣泛的一種生化標(biāo)記物,其不僅可以對(duì)心肌損傷的范圍進(jìn)行判斷，而且可以對(duì)治療的效果進(jìn)行評(píng)估，是臨床上廣泛應(yīng)用于診斷心肌損傷的標(biāo)志物。根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用血清cTnT、Myo和CK-MB水平判斷患者病情的是比較可靠的指標(biāo)，多種檢測(cè)指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用可以最大程度地彌補(bǔ)單一指標(biāo)的局限性，對(duì)有效診斷心肌損害有顯著的作用。對(duì)于危重癥患者，尤其是心肌酶學(xué)異常的患者，除了常規(guī)的治療之外，應(yīng)加強(qiáng)保護(hù)心臟和營養(yǎng)心肌的治療，以改善預(yù)后。