合并非酒精性脂肪性肝病對(duì)恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者抗病毒療效的影響*

陳 熙，王 瑋，高健偉，許 樂

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)與肥胖、高脂血癥、2型糖尿病等代謝綜合征密切相關(guān)，在發(fā)達(dá)國(guó)家的患病率高達(dá)40%[1，2]。研究報(bào)道NAFLD是全球范圍內(nèi)最為常見的慢性肝病類型，流行病學(xué)研究表明近10年來國(guó)內(nèi)NAFLD患病率逐年升高，其中女性患病率增長(zhǎng)幅度大于男性[3-5]。自改革開放以來，我國(guó)人民生活水平發(fā)生了巨大的改變，NAFLD患病率也逐漸升高并呈年輕化趨勢(shì)。經(jīng)過長(zhǎng)期的病程演變，NAFLD可直接發(fā)展成肝硬化，其發(fā)病隱匿，在早期一般無明顯的不適癥狀，不能引起足夠的重視，嚴(yán)重危害人民的健康。NAFLD還可影響合并的其他慢性肝病的進(jìn)展，成為一個(gè)新領(lǐng)域而對(duì)當(dāng)代醫(yī)學(xué)產(chǎn)生挑戰(zhàn)。診斷NAFLD時(shí)需要結(jié)合臨床、血生化、影像學(xué)或組織學(xué)證據(jù)，同時(shí)需滿足“非酒精性”，即無過量飲酒史和其他可引起脂肪肝的特定因素。肝組織活檢是評(píng)判慢性肝病患者肝臟病變的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于其本身為有創(chuàng)性操作，臨床可重復(fù)性操作差、存在采樣誤差，因而臨床適用性受到了限制。大量研究數(shù)據(jù)表明，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者同時(shí)合并有NAFLD的發(fā)病率約為40%，并有持續(xù)增加的趨勢(shì)[6-8]。研究表明CHB與NAFLD之間可相互影響。HBV能夠增強(qiáng)肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白1 表達(dá)，從而對(duì)肝臟細(xì)胞發(fā)生脂肪樣變性起到了誘導(dǎo)作用。肝脂肪變對(duì)CHB患者肝組織損傷和抗病毒治療療效具有不良影響已有共識(shí)。本研究應(yīng)用恩替卡韋治療了CHB合并NAFLD患者，觀察了抗病毒治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年1月～2019年1月我院診治的HBeAg陽性的初治CHB患者289例，男性225例，女性64例；年齡范圍為26～58歲，平均年齡為(33.6±6.9)歲。CHB診斷符合2019年發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：血清HBV DNA≥1×105copies/ml，HBeAg陽性，HBsAg陽性且病史超過6月。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過核苷(酸)類似物或α-干擾素治療、伴有除CHB以外的其他類型的肝炎。其中102例合并NAFLD，后者診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》的標(biāo)準(zhǔn)，至少符合以下2項(xiàng)者：肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)，回聲強(qiáng)于腎臟；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：有飲酒史、藥物濫用史、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘忍囟ㄐ愿尾　１狙芯糠厢t(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)臨床研究要求，納入患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者恩替卡韋治療。

1.3 檢測(cè)與檢查 使用日本奧巴斯公司生產(chǎn)的AU 5800型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用美國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的E170電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)血清HBV標(biāo)記物；采用PCR法檢測(cè)血清HBV DNA載量(試劑由德國(guó)QIAGEN公司生產(chǎn))。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 合并NAFLD組BMI、尿酸、TC、TG、LDL、FBG等水平顯著高于CHB組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組一般資料【】比較

2.2 兩組抗病毒治療療效比較 在治療第48 w和第96 w末，合并NAFLD組血清ALT復(fù)常率顯著低于CHB組(P<0.05)，而兩組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較，無顯著性差異(P>0.05)。

表2 兩組抗病毒療效(%)比較

3 討論

雖然醫(yī)療衛(wèi)生水平在不斷進(jìn)步和突破，乙型肝炎病毒的傳播途徑得到了有效的控制，但未來一段時(shí)間內(nèi)，我國(guó)仍然存在HBV感染的流行。物質(zhì)生活水平的改善直接影響了人類的飲食結(jié)構(gòu)，高糖份、高脂性、高鹽份飲食以及酗酒等明顯增多。一組以代謝綜合征為主要臨床表現(xiàn)的疾病群逐漸增加，如營(yíng)養(yǎng)過剩、肥胖、糖尿病、高脂血癥均與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)[11-13]。NAFLD作為一種肝臟的慢性疾病，其發(fā)病率逐年升高并逐漸年輕化，部分患者可能存在脂肪性肝炎，并常常與慢性乙型肝炎同時(shí)存在，影響了肝臟纖維化的進(jìn)展，甚至加重肝硬化的進(jìn)程。通常，在早期患者沒有不適的癥狀，大多數(shù)都是在健康體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)，給疾病的早期干預(yù)增加了難度，也給患者的長(zhǎng)期預(yù)后帶來了不利的影響。因此，NAFLD已開始越來越受到臨床醫(yī)師的重點(diǎn)關(guān)注。當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量脂肪沉積時(shí)可導(dǎo)致肝細(xì)胞代謝障礙，造成肝細(xì)胞的損傷，引起肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致肝臟功能受損，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平升高[14-16]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并有NAFLD的CHB患者BMI、血清尿酸、TC、TG和FBG等較單純CHB患者顯著性升高。不過，本研究也發(fā)現(xiàn)合并NAFLD組與單純CHB組患者間性別、年齡、ALT、AST、TBIL、Alb和HBV DNA水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以上結(jié)果說明NAFLD對(duì)CHB患者肝功能的影響有其特征性。

本研究比較了合并NAFLD組與單純CHB組患者抗病毒治療后血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率，結(jié)果兩種均很低，符合恩替卡韋治療患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率低的規(guī)律。NAFLD組患者體內(nèi)存在影響細(xì)胞免疫功能的因素，可能更不利于血清病毒標(biāo)記物陰轉(zhuǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)瘦素能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)T細(xì)胞功能，而當(dāng)后者紊亂時(shí)會(huì)阻止CHB患者對(duì)病毒的清除，HBeAg也難以陰轉(zhuǎn)[17-19]。雖然本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD組BMI顯著高于單純CHB組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著BMI水平增高，患者肥胖程度加重，繼而帶來體內(nèi)瘦素水平的改變，從而帶來一系列機(jī)體的變化。另外，還需要說明的是瘦素水平的增高可引發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致脂肪肝的形成。對(duì)于NAFLD患者來說，胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，它能夠影響患者的免疫功能[20-22]。本研究比較了NAFLD組與單純CHB組患者抗病毒治療后血清ALT復(fù)常率情況，發(fā)現(xiàn)在48周和96周末，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。先前的研究表明慢性肝病患者肝脂肪變是血清HBV DNA水平低載量的HBsAg攜帶者血清轉(zhuǎn)氨酶異常的重要原因，此時(shí)NALFD患者胰島素抵抗不僅參與了初次對(duì)肝臟的打擊，還參與二次打擊，同時(shí)氧化應(yīng)激介導(dǎo)了肝細(xì)胞炎癥和組織腫脹。因此，對(duì)于CHB合并NAFLD患者血清ALT水平相對(duì)于單純CHB者將更難以恢復(fù)正常。由于合并NAFLD的CHB患者肝細(xì)胞脂肪變引發(fā)肝細(xì)胞炎性腫脹，肝竇受到壓迫，隨著時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致患者肝竇毛細(xì)血管化，此時(shí)患者肝臟微循環(huán)發(fā)生變化，同時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積又加劇了肝功能的紊亂，在一定程度上降低了抗病毒藥物的效果，肝臟細(xì)胞對(duì)抗病毒藥物的利用率可能下降，因此NAFLD組患者肝細(xì)胞內(nèi)核苷類藥物代謝為三磷酸核苷活性形式的過程也被減緩[23]。

綜上所述，對(duì)于合并NAFLD的CHB患者在接受恩替卡韋抗病毒治療期間可能影響生化學(xué)應(yīng)答，其對(duì)于組織學(xué)和長(zhǎng)期療效的影響還需要觀察。因此，對(duì)于這類患者在采取抗病毒治療之前進(jìn)行全面的病情評(píng)估可能很重要，對(duì)于選擇正確的抗病毒方法有幫助。有人認(rèn)為，對(duì)于合并NAFLD的CHB患者，給予長(zhǎng)效干擾素-α或長(zhǎng)效干擾素-α聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療可能更有利于肝脂肪變的消退，值得進(jìn)行觀察。