替諾福韋酯聯(lián)合雙重免疫方案阻斷HBV攜帶孕婦母嬰病毒傳播效果研究*

黃永群，黃潤強(qiáng)，熊平安

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持續(xù)感染引起的肝臟慢性傳染性疾病[1]。母嬰傳播也稱垂直傳播或圍生期傳播，指在圍生期病原體通過胎盤、產(chǎn)道或哺乳由親代傳給子代，以病毒感染多見，是病毒感染的特點(diǎn)之一，也是HBV感染的主要傳播途徑之一。一方面，患有乙型肝炎的孕婦在妊娠時(shí)，胎兒在子宮內(nèi)就被感染上了乙型肝炎病毒；另一方面，是孕婦在分娩時(shí)通過產(chǎn)道，嬰兒吸入帶有乙型肝炎病毒的羊水，或是因吸吮母乳而被感染，因此傳播方式包括宮內(nèi)感染、分娩、哺乳、喂養(yǎng)和密切接觸等多個(gè)環(huán)節(jié)[2]，容易引起死胎、流產(chǎn)、早產(chǎn)或先天畸形。垂直傳播較難控制，臨床對于分娩期傳播和產(chǎn)后傳播，可通過對新生兒主動(dòng)和被動(dòng)聯(lián)合免疫進(jìn)行阻斷，而宮內(nèi)傳播是母嬰病毒傳播阻斷的難點(diǎn)。臨床上，常用乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的雙重免疫方案對母嬰病毒傳播進(jìn)行阻斷，但新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。有研究[3，4]顯示，在妊娠后期給予CHB孕婦替諾福韋酯等抗病毒治療可有效降低孕婦血清HBV DNA載量，從而能夠提高母嬰HBV傳播阻斷率。本研究應(yīng)用替諾福韋酯聯(lián)合雙重免疫方案處理HBV攜帶孕婦和新生兒，觀察了對母嬰病毒傳播阻斷的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年12月～2019年9月我院收治的HBV攜帶孕婦120例，年齡為22～37歲，平均年齡為(28.7±3.6)歲。符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤、合并其他病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、肝硬化、精神障礙、語言障礙或聽力障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將孕婦分為對照組60例和觀察組60例，兩組一般資料比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，孕婦簽署知情同意書。

1.2 處理方法 在對照組，不給予孕婦抗病毒藥物；在觀察組，在孕26～28周，給予替諾福韋酯(英國Gilead Sciences International Ltd，國藥準(zhǔn)字H20180060)300 mg口服，1次/d，治療至分娩結(jié)束。給予所有新生兒乙肝疫苗(華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20103001)20 μg出生后立即、出生后1個(gè)月和出生后6個(gè)月皮下注射，乙型肝炎免疫球蛋白注射液(四川遠(yuǎn)大蜀陽藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S19993045)200 u出生后立即皮下注射。

1.3 指標(biāo)檢測 使用全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)及其配套試劑檢測血生化指標(biāo)；采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測血清HBV DNA水平(四川新先達(dá)測控技術(shù)有限公司)；采用膠體金法檢測血清HBV標(biāo)記物(上?？道噬锟萍加邢薰?。

1.4 新生兒情況判定 采用Apgar評分進(jìn)行評定，包括皮膚顏色、心率、對刺激的反應(yīng)、肌張力和呼吸頻率，總分為10分，其分值越高，說明新生兒狀態(tài)越好。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清ALT和HBV DNA水平比較 見表1。

表1 兩組血清ALT和HBV DNA水平比較

2.2 新生兒情況比較 出生時(shí)，兩組新生兒身高、體質(zhì)量、頭圍和Apgar評分無顯著性差異(P>0.05，表2)。

表2 兩組新生兒指標(biāo)比較

2.3 兩組新生兒HBV感染率比較 在分娩時(shí)及出生后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，觀察組新生兒HBV感染率比對照組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

2.4 安全性評價(jià) 兩組孕婦均未出現(xiàn)流產(chǎn)、肝腎功能不全、產(chǎn)后出血等現(xiàn)象；胎兒均全部生存，且發(fā)育良好，其中觀察組1例新生兒在出生時(shí)發(fā)生輕度窒息，經(jīng)搶救后呼吸好轉(zhuǎn)。新生兒出生后均接受雙重免疫方案，觀察期間均發(fā)育良好。

表3 兩組嬰兒HBV感染率[n(%)]比較

3 討論

HBV的主要傳播途徑是母嬰傳播，而攜帶HBV的孕婦在妊娠期由于內(nèi)源性激素分泌增加，肝臟負(fù)擔(dān)加重，易引起肝炎活動(dòng)，嚴(yán)重者甚至發(fā)生肝功能失代償或肝功能衰竭、產(chǎn)后出血等危及生命，可導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒死亡等嚴(yán)重后果。母嬰傳播主要包括宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染、產(chǎn)后感染。產(chǎn)時(shí)感染是指母親在分娩的時(shí)候，新生兒接觸了含有HBV的母血、羊水、陰道分泌物，或在分娩過程中因子宮收縮促使了少量母血滲漏入胎兒血循環(huán)引起嬰兒感染。產(chǎn)后感染主要是通過嬰兒與HBV攜帶母親密切接觸傳播。臨床研究[6,7]發(fā)現(xiàn)，我國70%～90%新生兒感染HBV來源于母體垂直傳播，其中產(chǎn)時(shí)感染占絕大多數(shù)，占比為80%～85%，產(chǎn)后感染占比為10%～15%，宮內(nèi)感染占比為5%～10%。新生兒出生后在進(jìn)行體外注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗進(jìn)行母嬰傳播阻斷，其中乙肝疫苗是提純的乙型肝炎病毒表面抗原，接種于新生兒體內(nèi)后，可刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)性抗體，并長期存在新生兒的體液中。一旦乙型肝炎病毒出現(xiàn)，抗體會(huì)立即將其清除，阻止感染，并且不會(huì)傷害到肝臟，從而使新生兒具有預(yù)防乙型肝炎的免疫力，以達(dá)到預(yù)防乙型肝炎感染的目的。乙型肝炎免疫球蛋白是由高效價(jià)乙型肝炎病毒表面抗體的健康人血漿制備而成，包括人免疫球蛋白、免疫球蛋白G分子和二聚體，能有效殺滅侵入機(jī)體的HBV，但仍有5%～10%嬰兒有感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)。有研究[8]顯示，孕婦血清HBV載量大于1×106IU/mL時(shí)，對新生兒進(jìn)行體外注射乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的有效保護(hù)率僅達(dá)到68%。因此，通過口服抗病毒藥物降低孕婦血清病毒載量可能成為提高HBV母嬰傳播阻斷效果的有效途徑之一。針對HBV母嬰傳播阻斷的防治，指南明確指出，將替比夫定、替諾福韋酯、拉米夫定等強(qiáng)效的抗病毒藥物作為治療慢性乙型肝炎、增強(qiáng)HBV母嬰垂直傳播阻斷效果的優(yōu)先選擇的一線藥物。臨床試驗(yàn)結(jié)果[9]顯示，相對于其他兩種藥物，替諾福韋酯的安全性更高。研究發(fā)現(xiàn)，相對于替比夫定或拉米夫定，替諾福韋酯治療HBV持續(xù)感染的病毒突破發(fā)生率更低，進(jìn)一步證實(shí)其抗病毒作用更強(qiáng)[10]。

替諾福韋酯是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其對HBV DNA多聚酶具有較高的親和力，經(jīng)口服水解后，經(jīng)磷酸化生成替諾福韋二磷酸，滲透到病毒DNA鏈，通過抑制DNA鏈的復(fù)制過程而抑制HBV增殖[11, 12]，具有較強(qiáng)的抗HBV作用。同時(shí)，因?yàn)槠渫ㄟ^干擾病毒轉(zhuǎn)錄過程發(fā)揮抗病毒作用。因此，它的耐藥性也較高[13]。通過降低孕婦機(jī)體病毒載量從而提高母嬰病毒傳播的阻斷效果。有研究[14]將替諾福韋酯與替比夫定分別用于HBV攜帶孕婦的治療，結(jié)果顯示，替諾福韋酯組治療孕婦血清HBV DNA和ALT水平低于替比夫定組。研究顯示，分娩前3 d，采用替諾福韋酯治療患者血清ALT和HBV DNA水平較低[15]。本研究治療后，觀察組血清HBV DNA水平均顯著低于對照組，表明替諾福韋酯具有較強(qiáng)的抗病毒效果，其能有效降低血清HBV DNA水平，減輕因HBV感染引發(fā)的肝臟損傷，降低新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)。

HBV攜帶孕婦在分娩時(shí)，新生兒接觸了含有HBV的母血、羊水、陰道分泌物，可引起新生兒感染[16, 17]。此外，產(chǎn)后母嬰親密接觸也可導(dǎo)致新生兒感染HBV[18]，而新生兒感染HBV后，后期雙重免疫方案的阻斷效果在很大程度上取決于分娩時(shí)孕婦血清HBV DNA載量[19]。替諾福韋酯能通過降低孕婦體內(nèi) HBV DNA水平，降低分娩時(shí)新生兒感染的幾率，從源頭預(yù)防HBV母嬰垂直傳播，有效降低了新生兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)，提高新生兒出生后接種疫苗進(jìn)行阻斷治療的成功率，對于HBV母嬰垂直傳播的阻斷效果明顯。臨床研究[20]發(fā)現(xiàn)，雖然替諾福韋酯可通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，但很少進(jìn)入胎兒體內(nèi)。因此，在HBV攜帶孕婦妊娠期間使用替諾福韋酯進(jìn)行抗病毒治療不會(huì)對胎兒發(fā)育造成太大的影響，其安全性較高，適用于宮內(nèi)母嬰垂直傳播的阻斷。本研究治療后，觀察組新生兒Apgar評分與對照組無顯著性差異，而隨訪發(fā)現(xiàn)其血清HBsAg陽性率和HBeAg陽性率低于對照組，雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與觀察例數(shù)太少有關(guān)，說明替諾福韋酯對HBV持續(xù)感染孕婦母嬰病毒傳播具有良好的阻斷效果，同時(shí)其安全性好，對孕婦健康和新生兒發(fā)育均不會(huì)產(chǎn)生太大的影響，與有關(guān)研究[21]結(jié)果一致。

綜上所述，應(yīng)用替諾福韋酯聯(lián)合雙重免疫方案處理HBV攜帶孕婦具有較好的抗病毒效果，能顯著提高母嬰HBV傳播阻斷效果，同時(shí)其安全性好，值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。