肝硬化患者合并糖尿病的管理

·田彩云 胡含 張國(guó)遠(yuǎn) 林世德（遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科）

肝硬化與糖尿病（DM）有很強(qiáng)的相關(guān)性，研究顯示肝硬化患者中糖尿病的患病率遠(yuǎn)高于正常健康人群，約有80%的肝硬化患者合并有糖代謝異常，最終約 30-60%的患者進(jìn)展為糖尿病。肝臟疾病可導(dǎo)致糖代謝異常，而糖代謝異常會(huì)進(jìn)一步加重肝臟疾病，繼發(fā)于肝臟疾病之后的糖尿病稱為肝源性糖尿?。℉D）。目前認(rèn)為HD的發(fā)病機(jī)制主要是胰島素抵抗（IR）及胰島β細(xì)胞功能紊亂。研究表明，HD可增加肝硬化患者感染、消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病，甚至肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低其遠(yuǎn)期生存率。故為改善肝硬化患者預(yù)后，提升生活質(zhì)量，HD的早期篩查及管理極為重要。

1、HD的篩查

HD的診斷標(biāo)準(zhǔn)與美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)規(guī)定的原發(fā)性糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)相同，但需強(qiáng)調(diào)糖尿病發(fā)生于肝臟疾病之后，肝臟疾病在其發(fā)病中其起主要作用。不同于2型糖尿?。═2DM），HD常表現(xiàn)為空腹血糖及糖化血紅蛋白正常，但對(duì)口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT試驗(yàn)）有異常反應(yīng)，因空腹血糖正常，臨床醫(yī)師在診療過(guò)程不再對(duì)血糖指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步的檢查，導(dǎo)致部分HD患者漏診，故為明確HD診斷口服糖耐量（OGTT）試驗(yàn)至關(guān)重要。

2、HD患者的管理

HD的管理極具挑戰(zhàn)性，肝硬化引起機(jī)體的病理生理改變及許多藥物藥代動(dòng)力學(xué)的改變，均可導(dǎo)致患者不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，在HD的管理過(guò)程中需注意以下問(wèn)題：1）肝硬化患者的肝臟血流、體液分布、血漿蛋白、腸粘膜通透性和菌群改變，可影響藥物的吸收、分布、生物利用度、代謝和消除。此外肝硬化可引起腎功能受損，導(dǎo)致降糖藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)聚集，使藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率增加；2）肝功能受損及門靜脈分流導(dǎo)致肝臟對(duì)胰島素清除能力下降增加了低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；3）肝臟在乳酸代謝中其主要作用，當(dāng)肝硬化患者存在膿毒血癥、低血壓及腎功能不全時(shí)使用二甲雙胍等藥物時(shí)乳酸酸中毒發(fā)生率明顯升高；4）某些降糖藥物可產(chǎn)生肝毒性，進(jìn)一步加重肝功能損害；5）空腹血糖及糖化血紅蛋白測(cè)定在HD病人的管理中是不可靠的，HD患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)該基于餐后血糖而不是空腹血糖或糖化血紅蛋白，較之糖化血紅蛋白，果糖胺及糖化白蛋白在反映此類患者的中長(zhǎng)期血糖控制水平為更優(yōu)選擇。在非肝硬化的糖尿病患者中，良好的血糖控制對(duì)預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生起著重要作用，類似方法對(duì)改善HD患者的預(yù)后亦有好處。

3、HD患者生活方式的干預(yù)

糖尿病患者鼓勵(lì)低熱量飲食，但肝硬化為消耗性疾病，過(guò)低的熱量攝入可能會(huì)進(jìn)一步加重患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生，故熱量攝入應(yīng)適當(dāng)增加，最佳熱量攝入在25-40Kcal/kg/d為宜。碳水化合物應(yīng)占總熱量的50-70%，適當(dāng)減少單糖，特別是果糖的攝入；脂類攝入應(yīng)占總熱量的10-20%，以單不飽和脂肪酸及多不飽和脂肪酸的攝入為主，蛋白應(yīng)控制在0.6-0.8g/kg之間，伴肝性腦病的患者蛋白攝入應(yīng)以植物蛋白為主；少吃多餐，睡前吃一些碳水化合物的食物可降低HD患者夜間低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；適量的補(bǔ)充支鏈氨基酸可以幫助蛋白不耐受患者達(dá)到每日的蛋白攝入目標(biāo)，還可以幫助改善晚期肝硬化患者的臨床預(yù)后；糾正葉酸、維生素B12、維生素D的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入；為預(yù)防及治療腹水，應(yīng)限制鈉鹽的攝入，以4.6-6.9g/d為宜。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可減少脂肪生成基因的表達(dá)，減少脂肪堆積并改善胰島素抵抗，同時(shí)提高心肺功能，我們鼓勵(lì)代償期肝硬化患者可以適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，但失代償期肝硬化患者常合并腹水、水腫、乏力等癥狀，故該類患者應(yīng)限制劇烈運(yùn)動(dòng)。

4、HD患者降糖方案的選擇

一般而言，糖尿病的治療首先使用降糖藥物，當(dāng)血糖控制不佳或肝功能進(jìn)一步惡化時(shí)可將降糖方案更改為胰島素。對(duì)于HD患者，理想的降糖藥物應(yīng)該具有不經(jīng)肝臟代謝、無(wú)需肝臟清除、與血漿蛋白低結(jié)合、相對(duì)較短的半衰期、無(wú)肝毒性、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低等特征。雙胍類藥物，在體內(nèi)不代謝，不與血漿蛋白結(jié)合，半衰期短(約5小時(shí)左右)，并通過(guò)腎臟排泄。此外，二甲雙胍具有心血管保護(hù)及抗癌作用，有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低HD患者肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及肝臟相關(guān)疾病的死亡率。大量研究表明無(wú)腎功能損害的HD患者使用二甲雙胍降糖治療時(shí)發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)極低，故我們認(rèn)為在無(wú)腎功能損害的HD患者中使用二甲雙胍降糖治療是安全的?；请孱愃幬餅榇僖葝u素分泌類藥物，主要經(jīng)肝臟代謝，與血清蛋白廣泛結(jié)合，主要通過(guò)腎臟排泄。因HD患者體內(nèi)存在明顯的胰島素抵抗，雖然磺脲類藥物主要通過(guò)刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素而發(fā)揮降糖作用，但其并不能改善患者的胰島素抵抗，甚至可能會(huì)進(jìn)一步加速胰島β細(xì)胞的衰竭，且肝硬化患者肝功能受損對(duì)磺脲類藥物滅活減少，低蛋白血癥將使血漿中游離藥物濃度升高，故其發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，因此HD患者不宜使用該類藥物。葡萄糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖）通過(guò)減少腸道對(duì)碳水化合物的吸收，從而降低餐后高血糖，這類藥物可有效的降低HD患者的餐后高血糖，且可減少肝性腦病的發(fā)病率，對(duì)于HD患者來(lái)說(shuō)是相對(duì)安全的，但服藥期間需定期檢測(cè)肝功能；噻唑烷類藥物通過(guò)增加胰島素敏感性而發(fā)揮作用，但血漿蛋白結(jié)合率高、有潛在的肝毒性，故HD患者不宜使用。短效胰島素因其降糖效果好、半衰期短、代謝快、對(duì)肝腎功能無(wú)影響等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是慢性肝病患者最安全最有效的首選降糖方案，但在使用胰島素降糖治療時(shí)必須嚴(yán)格把控胰島素的治療劑量。肝硬化患者的胰島素需求因肝硬化的嚴(yán)重程度而有所不同，代償性肝硬化患者表現(xiàn)出明顯的胰島素抵抗，故胰島素需求可能增加，而在失代償性肝硬化患者中，由于肝臟對(duì)胰島素的代謝減少，故胰島素的治療劑量應(yīng)適當(dāng)減少。因此，在開始胰島素治療的早期，為降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)需密切監(jiān)測(cè)血糖，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素的治療劑量。