腫瘤化療或免疫抑制治療中HBV再激活的預(yù)防

·張曉剛（常州市第三人民醫(yī)院 肝病科34病區(qū)）

去年5月我科曾接收一位42歲的女性患者，在某院血液科診斷為“免疫性血小板減少癥”，予口服強(qiáng)的松片（60mg/日逐步降至10mg/日）治療，治療六周后出現(xiàn)乏力、惡心、納減，尿黃如濃茶并迅速進(jìn)展為全身皮膚黃染，入院后診斷為慢性乙型肝炎急性發(fā)作、慢加急性肝功能衰竭，予抗病毒、保肝、對(duì)癥、支持、防治感染治療，四天后血氨升高，肝性腦病迅速加重至肝昏迷并出現(xiàn)上消化道大出血等并發(fā)癥，治療無效去世。追溯病史，患者既往無明確的HBV感染史，否認(rèn)乙肝家族史，在激素治療之前，外院常規(guī)檢查肝功能正常，乙肝五項(xiàng)為小三陽(yáng)，未查HBV DNA，未予預(yù)防性抗HBV治療。

這個(gè)因“經(jīng)常發(fā)現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)瘀斑”在血液科就診的中年婦女，因免疫抑制治療導(dǎo)致HBV再激活，進(jìn)而發(fā)展成為“慢加急性肝功能衰竭”，生命終止于肝病科，令人扼腕嘆息。類似的嚴(yán)重肝病發(fā)作在肝病科并不罕見，有的肝病患者因“乳腺癌術(shù)后化療”，來自于乳腺外科；有的因“淋巴瘤化療”，來自于血液科；有的因“類風(fēng)濕病免疫治療”來自于風(fēng)濕免疫科；有的因“腎移植后免疫抑制”，來自于腎臟移植科...所有這些病人都有二個(gè)共同的特征：一是既往存在HBV感染，二是免疫狀態(tài)改變導(dǎo)致HBV再激活。

一、HBV再激活的定義

HBV感染的自然病程由病毒復(fù)制與宿主免疫應(yīng)答之間的相互作用所決定?！霸偌せ睢币馕吨捎诿庖郀顟B(tài)的改變，HBV從“潛伏感染”狀態(tài)進(jìn)入活躍復(fù)制狀態(tài)；也可以理解為HBV從低水平復(fù)制變?yōu)楦咚綇?fù)制。2013年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)將HBV再激活定義為：1.HBV DNA在基線基礎(chǔ)上升高＞100IU/ml；基線未檢測(cè)到HBV DNA的情況下出現(xiàn)HBV DNA＞100 IU/ml；無基線數(shù)據(jù)情況下檢測(cè)到HBV DNA＞ 1.0E+06 IU/ml。2.乙肝表面抗原（HBsAg）陰性者轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性；在HBsAg（－）且HBV DNA低于檢測(cè)下限的患者中再次檢測(cè)到HBV DNA。且需要排除巨細(xì)胞病毒、EB病毒、HAV、HCV等二重感染。

目前的研究認(rèn)為：慢性乙型肝炎即使達(dá)到臨床功能性治愈，乙肝病毒仍不能被徹底清除。當(dāng)患者因其它疾病使用化療藥物、免疫抑制劑及生物制劑，相關(guān)免疫反應(yīng)被抑制，導(dǎo)致HBV再激活，輕者可僅表現(xiàn)為無癥狀的ALT 升高，部分病人可自發(fā)緩解；重者可出現(xiàn)黃疽、腹水、凝血異常及腦病等肝衰竭征象，如不及時(shí)給予有效治療病死率很高。具有發(fā)病急驟、不易控制、死亡率高及預(yù)后較差等特點(diǎn)，臨床上對(duì)此類患者需要特別關(guān)注。

二、導(dǎo)致HBV再激活的易發(fā)因素

首先是病毒學(xué)因素。治療前HBV DNA水平HBsAg狀態(tài)是HBV再激活非常重要的因素，病毒載量越高，發(fā)生再激活的風(fēng)險(xiǎn)越大。HBsAg陽(yáng)性者再激活的發(fā)生率約為24%～53%；而HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性和(或)抗HBs陽(yáng)性患者化療后再激活率只有1%～2.7%。

其次是藥物因素。大多數(shù)免疫抑制劑和化療藥物都有促使HBV再激活的可能。在傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療藥物中，環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療容易導(dǎo)致已有HBV感染的淋巴瘤患者體內(nèi)的HBV再激活。含糖皮質(zhì)激素化療組的HBV再激活率為73%，明顯高于不含糖皮質(zhì)激素化療組(38%)。抗CD20單克隆抗體(如利妥昔單抗)，無論是單藥應(yīng)用還是聯(lián)合使用，其HBV再激活發(fā)生率要高出對(duì)照組3.65倍。

第三是器官及組織移植：在HBsAg（+）的接受腎移植的患者中，HBV再激活率高達(dá)50%～90%。在造血干細(xì)胞移植中，HBV再激活及血清學(xué)轉(zhuǎn)換相當(dāng)常見，造血干細(xì)胞移植前的免疫清除和移植后受體的免疫抑制治療是主要原因。

三、HBV再激活的預(yù)防

1.強(qiáng)化各科室醫(yī)生對(duì)此類特殊人群的認(rèn)知水平

慢性乙型肝炎患者經(jīng)常合并結(jié)締組織病、腫瘤、腎病、器官移植等多學(xué)科疾病，在接受免疫抑制劑治療或化學(xué)治療后出現(xiàn)的HBV再激活已經(jīng)成為一個(gè)臨床常見問題，特別是對(duì)于HBsAg陰性、HBcAb陽(yáng)性患者，部分非傳染科醫(yī)師認(rèn)為其并非慢性HBV攜帶狀態(tài)，在治療前并沒有預(yù)防性的抗病毒治療，從而導(dǎo)致HBV再激活的發(fā)生率很高，嚴(yán)重影響患者的治療和預(yù)后，這種情況需要各個(gè)專業(yè)之間的相互協(xié)作并建立經(jīng)常性的溝通與合作機(jī)制。

2.對(duì)目標(biāo)人群進(jìn)行危險(xiǎn)度分層和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

高危因素（HBV再激活率＞10%）：HBcAb陽(yáng)性患者使用中等以上劑量的糖皮質(zhì)激素超過4周，或使用B細(xì)胞單克隆抗體、蒽環(huán)類衍生物；

中危因素（HBV再激活率1%～10%）：HBsAgHBcAb雙陽(yáng)性患者使用小劑量糖皮質(zhì)激素超過4周，或使用抗TNFα、細(xì)胞因子單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑、蒽環(huán)類衍生物；

低危因素（HBV再激活率1%～10%）：HBcAb陽(yáng)性患者使用糖皮質(zhì)激素≤1周，或使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、關(guān)節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療。

3.規(guī)范篩查，早期識(shí)別高危人群，在激活之前進(jìn)行預(yù)防

中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年）建議：對(duì)于所有因其他疾病而接受化療或免疫抑制治療的患者，在起始治療前均應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA，在開始免疫抑制治療和化療前一周開始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選用ETV 或TDF。對(duì)HBsAg 陰性、抗-HBc 陽(yáng)性者，若使用B 細(xì)胞單克隆抗體等，可考慮預(yù)防性使用抗病毒藥物。

2013年發(fā)布的《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí) 》指出：HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性的淋巴瘤患者在接受含糖皮質(zhì)激 素和（或 ）利妥昔單抗以及蒽環(huán)類再激活高風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物時(shí)，需要預(yù)防抗病毒治療，并持續(xù)監(jiān)測(cè)乙肝血清免疫學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA 和肝功能。化療和（或）激素治療期間每個(gè)月行HBV DNA定量檢測(cè)，治療結(jié)束后還需密切隨訪，每3 個(gè)月復(fù)查HBV DNA了解復(fù)制情況。

多項(xiàng)報(bào)道已表明，有HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療能夠獲益。目前推薦第二代核苷（酸）類藥物恩替卡韋和替諾福韋酯作為預(yù)防性治療的選擇，核苷（酸）類似物維持治療的最佳時(shí)間尚無肯定結(jié)論。有研究認(rèn)為應(yīng)至少在治療結(jié)束后6個(gè)月，基線期高病毒載量及應(yīng)用利妥昔單抗的患者（考慮到B細(xì)胞功能恢復(fù)的滯后性），應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)至12個(gè)月。

四、展望

目前，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)和指南，腫瘤化療或免疫抑制治療患者的H BV再激活防治已有了較清晰的思路和對(duì)策，但詳細(xì)的用藥指導(dǎo)、藥物的啟停時(shí)機(jī)、風(fēng)險(xiǎn)分層等仍缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要更多大樣本的前瞻性研究。為應(yīng)對(duì)這一跨專業(yè)問題的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，相關(guān)專業(yè)醫(yī)生與傳染科或肝病科醫(yī)生之間應(yīng)該建立經(jīng)常性的溝通與合作機(jī)制，以便為這類患者提供更系統(tǒng)、更全面的診斷和治療。