31例新型冠狀病毒肺炎死亡患者并發(fā)心臟損害的臨床分析

楊娟，沈正軍，徐成勝,李火平，單華靜，夏萍，徐娟娟，童子嘉，黃能為，肖展翅

最先于2019年年末在湖北省報道的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）[1]是一種傳染性較強的急性病毒性呼吸道傳染病，其病原已被證實為新型冠狀病毒，與嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）類似。危重型COVID-19患者不僅肺部嚴重損傷，還會出現(xiàn)心肌損傷[2]，甚至多器官功能衰竭[3]。本研究總結湖北省黃岡市中心醫(yī)院大別山區(qū)域醫(yī)療中心收治的31例COVID-19死亡患者的臨床特征，重點對心臟損害情況進行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2020年1月28日至2020年3月18日湖北省黃岡市中心醫(yī)院大別山區(qū)域醫(yī)療中心收治的COVID-19死亡患者。所有患者符合國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的COVID-19診療方案（試行第七版）[4]診斷標準：（1）流行病學史：發(fā)病前14 d內有武漢市及周邊地區(qū),或其他有病例報告社區(qū)的旅行史或居住史；發(fā)病前14 d內與新型冠狀病毒感染者（核酸檢測陽性者）有接觸史；發(fā)病前14 d內曾接觸過來自武漢市及周邊地區(qū),或來自有病例報告社區(qū)的發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者；聚集性發(fā)病[2周內在小范圍如家庭、辦公室、學校班級等場所，出現(xiàn)2例及以上發(fā)熱和（或）呼吸道癥狀的病例]。（2）臨床表現(xiàn)：發(fā)熱和（或）呼吸道癥狀；具有COVID-19影像學特征；發(fā)病早期白細胞總數(shù)正?；蚪档?，淋巴細胞計數(shù)正?；驕p少。（3）疑似病例診斷：有流行病學史中的任何一條,且符合臨床表現(xiàn)中任意2條；無明確流行病學史的，符合臨床表現(xiàn)中的3條。（4）確診病例診斷：符合疑似病例診斷條件，同時痰液、咽拭子或下呼吸道分泌物等標本行實時熒光PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性。

排除標準：（1）病程超過2周后住院；（2）入院前有嚴重基礎疾病，如急性心肌梗死、心力衰竭、急性腦卒中、慢性阻塞性肺疾病、尿毒癥、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤等；（3）入院48 h內死亡；（4）檢查資料不完整。

臨床分型：（1）輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現(xiàn)；（2）普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現(xiàn)；（3）重型：符合下列條件之一：出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/min；靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；氧合指數(shù)≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展＞50%者按照重型管理；（4）危重型：符合以下情況之一：出現(xiàn)呼吸衰竭，并且需要機械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護室治療。

1.2 研究方法

回顧性分析31例COVID-19死亡患者的流行病學、臨床表現(xiàn)、主要實驗室檢查、影像學檢查及治療措施。實驗室檢查包括：（1）血常規(guī)；（2）丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白、血肌酐；（3）C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素-6（IL-6）；（4）肌紅蛋白、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B型利鈉肽（BNP）等。比較患者入院首次與死亡前最后一次復查時的上述檢測指標差異。影像學檢查包括胸部CT、心電圖、超聲心動圖。

1.3 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)利用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩樣本比較采用t檢驗；偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩樣本比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，計數(shù)或等級資料比較應用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 31例COVID-19患者的一般資料和基礎疾病

31例患者中，男性20例（64.5%），女性11例（35.5%）；平均年齡（64±15）歲；青年人（18～44歲）2例（6.5%），中年人（45～59歲）10例（32.3%），老年人（≥60歲）19例（61.2%）；入院時重型患者24例（77.4%），危重型7例（22.6%）。17例（54.8%）患者有基礎疾病，其中高血壓14例（45.2%），糖尿病11例（35.5%），冠心病1例（3.2%），慢性支氣管炎5例（16.1%），入院前病情均穩(wěn)定。

2.2 31例COVID-19患者的流行病學資料

31例患者中，2周內有明確COVID-19患者接觸史者9例（29.0%），其中5例（16.1%）患者家庭中有COVID-19患者；4例（12.9%）患者在武漢工作后返鄉(xiāng)；3例（9.7%）患者返鄉(xiāng)途中經(jīng)過武漢；7例（22.6%）患者在2周內有人群聚集史（如商場、超市、菜市場或醫(yī)院排隊檢查等）；8例（25.8%）患者無接觸史。

2.3 31例COVID-19患者的臨床表現(xiàn)

31例患者的首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱27例（87.1%），且最高體溫均＞38℃，2例（6.5%）患者最高體溫＞40 ℃；咳嗽25例（80.6%）；乏力23例（74.2%）；納差22例（70.1%）；胸悶18例（58.1%）；呼吸困難16例（51.6%）；心悸7例（22.6%）；腹瀉2例（6.5%）?；颊甙l(fā)病至入院的平均時間為（6.8±3.6）d，平均住院時間為（12.4±7.3）d。

2.4 31例COVID-19患者入院首次和死亡前最后一次實驗室檢查結果比較

血常規(guī)檢查（表1）：31例患者雖經(jīng)積極抗病毒、抗菌治療，部分患者給予成分輸血，死亡前有87.1%的患者白細胞計數(shù)≥10×109/L，67.7%的患者血紅蛋白水平下降（≤110 g/L），54.8%的患者血小板計數(shù)下降（≤100×109/L），93.5%的患者中性粒細胞比例≥75%，所有患者淋巴細胞比例≤5%。與入院首次檢查結果相比，死亡前最后一次檢測血紅蛋白水平[（128.9±15.6）g/L vs.（97.2±30.1）g/L]、血小板計數(shù)[147（126，197）×109/L vs.97（56，160）×109/L]、淋巴細胞比例[6.1（4.8，19.2）% vs.1.9（1.2，3.6）%]明顯下降，白細胞計數(shù)[7.9（5.5，11.6）×109/L vs.15.1（11.1，21.0）×109/L]、中性粒細胞比例[（81.6±10.8）% vs.（86.4±7.5）%]明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。

表1 31例COVID-19患者入院首次和死亡前最后一次血常規(guī)檢查結果比較[例(%)]

血氣分析：31例患者入院首次動脈血氧飽和度（SaO2）均低于93%；入院首次平均動脈血氧分壓（PaO2）為（52.8±4.6）mmHg，雖給予吸氧或輔助通氣治療，死亡前最后一次復查平均PaO2降至（38.5±6.1）mmHg，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

肝腎功能檢查：雖然積極給予對癥支持治療，與入院首次檢查相比較，31例患者死亡前最后一次復查ALT [22（18，35）U/L vs.60（27，151）U/L]、AST [28（22，36）U/L vs.61（35，184）U/L]、血肌酐[（91.4±33.5）μmol/L vs.（169.7±101.7）μmol/L]、D-二聚體[875（285，7 512）ng/ml vs.6 953（5 636，12 550）ng/ml]水平均明顯升高，白蛋白水平[（32.4±4.6）g/L vs.（26.7±3.1）g/L]明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

炎癥因子指標：所有患者接受2次CRP、PCT檢查，25例患者接受2次IL-6檢查。與入院首次檢查相比，患者死亡前最后一次復查時CRP[（73.84±40.45）mg/L vs.（102.55±51.29）mg/L]、PCT[（0.92±0.73）ng/ml vs.（6.23±4.10）ng/ml]、IL-6[（7.63±2.64）ng/ml vs.（19.72±4.11）ng/ml]水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。

心肌損傷標志物：與入院首次檢查相比，患者死亡前最后一次復查肌紅蛋白[69.9（36.0，120.0）ng/ml vs.392.7（78.1，1 831.0）ng/ml]、cTnI [0.05（0.03，0.31）ng/ml vs.0.46（0.11，0.97）ng/ml]、CK-MB [3.4（2.4，9.1）ng/ml vs.10.6（3.0，22.9）ng/ml]、BNP[（250.2±223.3）pg/ml vs.（798.9±568.1）pg/ml]水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

2.5 31例COVID-19患者的胸部CT表現(xiàn)

31例患者胸部CT顯示均有不同程度的多發(fā)磨玻璃影、浸潤影，肺外帶明顯，嚴重者可出現(xiàn)肺實變。其中單肺病變6例（19.4%），雙肺病變25例（80.6%），19例（61.3%）肺部病變超過50%全肺野。因病情危重，大部分患者均未復查胸部CT。

2.6 31例COVID-19患者的心電圖和超聲心動圖表現(xiàn)

26例患者住院期間有心電圖檢查結果，其中20例（76.9%）為竇性心動過速，9例（34.6%）合并ST-T改變；2例（7.7%）右束支阻滯；3例（11.5%）心電圖正常；1例（3.8%）低電壓。

24例患者有超聲心動圖檢查結果，其中22例（91.7%）左心室未見明顯擴大，但心室順應性均減低，2例（8.3%）左心室稍擴大；17例（70.8%）左心室射血分數(shù)（LVEF）≥50%，7例（29.2%）LVEF＜50%。

2.7 31例COVID-19患者的治療及轉歸

31例患者均采用綜合性治療措施，包括抗病毒、抗感染、護腎保肝、免疫球蛋白、激素、補充白蛋白等營養(yǎng)支持、鎮(zhèn)靜等，患者在后期均給予心血管活性藥物治療。31例患者中，25例（80.6%）行氣管插管使用呼吸機機械通氣治療，6例（19.4%）使用無創(chuàng)呼吸機高流量面罩給氧，6例（19.4%）行連續(xù)腎臟替代治療。

31例患者中，5例（16.1%）出現(xiàn)多器官功能衰竭；27例（87.1%）直接死于呼吸衰竭，4例（12.9%）直接死于心臟驟停；所有（100%）患者根本死亡原因為COVID-19。

3 討論

危重型COVID-19可以通過多種因素導致心臟損害。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的COVID-19診療方案（試行第七版）[4]中指出，根據(jù)有限的尸檢和穿刺組織病理學觀察結果，COVID-19不僅會造成彌漫性肺泡損傷，而且會導致脾臟、肺門淋巴結、骨髓、肝臟、腎臟、大腦不同程度受損，心肌細胞也可見變性、壞死，間質內可見少數(shù)單核細胞和（或）中性粒細胞浸潤，部分血管內皮脫落、內膜炎癥及血栓形成[5]。

本研究中31例COVID-19死亡患者出現(xiàn)心臟損害，主要表現(xiàn)包括以下幾個方面：（1）心肌損傷標志物及BNP水平異常：與入院時首次檢查相比，患者死亡前最后一次復查cTnI、肌紅蛋白、CK-MB及BNP水平均有不同程度升高；（2）細胞炎癥因子異常：與入院時首次檢查相比，患者死亡前最后一次復查CRP、PCT、IL-6水平均有不同程度升高；（3）心電圖改變：26例有心電圖檢查結果的患者中，20例（76.9%）竇性心動過速，其中9例（34.6%）合并ST-T改變；3例（11.5%）心電圖正常；1例（3.8%）低電壓；2例（7.7%）右束支阻滯。（4）在24例有超聲心動圖檢查結果的患者中，大部分（91.7%）患者無明顯的心臟結構改變，但心室順應性減低，2例（8.3%）患者左心室稍擴大；7例（29.2%）患者LVEF＜50%。

目前尚不清楚COVID-19導致心肌損害的發(fā)病機制，我們推斷可能有以下幾個方面：（1）低氧血癥。低氧血癥可引起細胞膜離子通透性增高、線粒體呼吸功能降低，三磷酸腺苷生成減少，Na+-K+泵轉運不充分，從而阻礙肌漿網(wǎng)中Ca2+內流，影響興奮-收縮耦聯(lián)系統(tǒng)，心肌細胞活動受限，導致心臟射血功能障礙，進而引起外周組織灌注不足，加劇組織缺氧，多器官之間相互影響，惡性循環(huán)。另外，缺氧可以導致線粒體氧化應激后大量產(chǎn)生活性氧，破壞正常的細胞活動，使心肌細胞壞死、凋亡[6]。（2）細胞炎癥因子風暴。重癥COVID-19患者體內抗炎及促炎系統(tǒng)平衡失調，引起較多的促炎因子大量釋放，如干擾素γ、腫瘤壞死因子α、細胞趨化因子、白細胞介素等[7]。而這些炎癥因子大量釋放引起心肌細胞肥厚甚至凋亡，最終導致心肌重構、心力衰竭[8-9]。（3）血管緊張素轉換酶（ACE）2受體介導新型冠狀病毒感染心肌細胞。ACE2受體不僅廣泛表達于心血管系統(tǒng)，而且在肺臟、腎臟、腸道等器官均有表達，研究表明，新型冠狀病毒可能與SARSCoV一樣通過刺突糖蛋白 Spike與ACE2受體結合感染細胞[10]，而既往實驗研究發(fā)現(xiàn)，人ACE2受體表達上調后可加劇病毒感染后心肺損傷[11]。（4）交感神經(jīng)過度激活。部分COVID-19患者會出現(xiàn)焦慮、恐懼、失眠，軀體及心理的應激導致兒茶酚胺大量釋放，從而出現(xiàn)心律失常、血管痙攣，嚴重者可能出現(xiàn)應激性心肌病。（5）抗病毒、抗菌等多種藥物作用導致不良反應。

因此，對于重癥及危重型COVID-19患者，除了吸氧、抗病毒、抗菌、補充白蛋白、糾正酸堿及電解質紊亂等治療外，出現(xiàn)呼吸窘迫者應早期給予呼吸機輔助通氣治療；炎癥因子明顯升高患者，盡早予糖皮質激素抗炎治療，必要時給予托珠單克隆抗體（IL-6受體拮抗劑）抑制炎癥反應和細胞因子風暴，也許能減少心肌損害的發(fā)生；對于患者存在的焦慮、恐懼情緒，應加強心理疏導及適當給予鎮(zhèn)靜藥物；對于出現(xiàn)心肌損害患者，可給予營養(yǎng)心肌、改善心肌能量代謝的藥物對癥治療，根據(jù)病情發(fā)展積極抗心律失常、抗心力衰竭、抗凝等對因治療。ACE2可能是潛在的治療靶點,抑制病毒與細胞結合、抑制炎癥因子、減少心肺損傷是潛在的有效治療措施，但仍需要進一步探討。

本研究的局限性在于：特殊時期大量患者集中隔離，黃岡市中心醫(yī)院大別山區(qū)域醫(yī)療中心緊急改建早期未能有影像檢查設備，所有患者在入院前均有老院區(qū)肺部CT檢查資料，但部分危重患者不能充分安排復查超聲心動圖、肺部CT等檢查，大部分患者住院期間僅進行1次心電圖檢查，所以未能觀察患者心電圖及超聲心動圖的動態(tài)演變過程。后續(xù)還需要收集大樣本資料，對比重癥患者與輕癥患者的相關臨床指標。對于有心臟損傷的 COVID-19患者，應每1～3個月隨訪1次。未來應開展更多的研究深入探索COVID-19患者心臟損害的機制，為臨床治療提供參考信息。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突