新型口服抗凝藥對心力衰竭合并左心室血栓患者的療效研究

姚艷，崔晶，王悅，關(guān)楊，朱慧，陳晨，楊秀秀，呂強(qiáng)，董建增

新型口服抗凝藥（NOAC）應(yīng)用于非瓣膜性心房顫動患者腦卒中預(yù)防已有多年。近年隨著多種NOAC進(jìn)入國家醫(yī)保目錄以及NOAC特異性逆轉(zhuǎn)劑的問世，心房顫動患者腦卒中預(yù)防已逐漸進(jìn)入到NOAC時代。NOAC目前的臨床適應(yīng)證包括：預(yù)防有一個或多個危險因素的成人非瓣膜性心房顫動的腦卒中和體循環(huán)栓塞，治療或預(yù)防深靜脈血栓和（或）肺靜脈栓塞[1]。

左心室血栓是心力衰竭的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致腦卒中、體循環(huán)栓塞等事件，致死率、致殘率高。既往對于左心室血栓的治療，常規(guī)采用維生素K受體拮抗劑（VKA）。在當(dāng)下NOAC時代，鑒于其規(guī)避了頻繁監(jiān)測和劑量調(diào)整、依從性佳以及出血風(fēng)險相對小等特點(diǎn)，越來越多的左心室血栓患者傾向于選擇NOAC[2-3]。本研究旨在探討NOAC應(yīng)用于心力衰竭合并左心室血栓患者的治療效果。

1 資料與方法

研究對象：入選2017年1月至2020年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心力衰竭中心門診和病房患者中明確診斷為心力衰竭合并左心室血栓患者100例，按患者意愿分為NOAC組（n=42）和VKA組（n=58）。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者均已簽署知情同意書，并告知相關(guān)注意事項?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均依據(jù)病史、癥狀和體征、生物標(biāo)志物、超聲心動圖等明確診斷為心力衰竭和左心室血栓。心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)遵循2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）急、慢性心力衰竭診斷和治療指南[4]。所有左心室血栓均通過經(jīng)胸超聲心動圖檢查明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：瓣膜性心臟病及機(jī)械瓣置換術(shù)后、風(fēng)濕性心臟病、心房血栓、人工血管血栓、下肢靜脈血栓、肺栓塞、近期有活動性大出血、存在抗凝藥禁忌證、未給予NOAC或VKA治療、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全患者等。

超聲心動圖檢查：采用GE ViviE9（通用，美國）超聲儀，探頭M5S，于等容舒張末期在左心室長軸切面測量左心室射血分?jǐn)?shù)3次，記錄數(shù)據(jù)并取平均值。心室血栓需記錄其部位、大小及活動度。在初次發(fā)現(xiàn)心室血栓的3個月后復(fù)查超聲心動圖。

國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）監(jiān)測：所有口服VKA的患者均在心力衰竭門診定期復(fù)查INR，以將其控制在2.0～3.0之間為標(biāo)準(zhǔn)[5]。患者起始口服VKA后5～7 d檢測INR，調(diào)整其劑量直至INR達(dá)標(biāo)。每周檢測1次INR、連續(xù)2次達(dá)標(biāo)者，改為每2周檢測1次。每2周檢測1次INR、連續(xù)2次達(dá)標(biāo)者，可改為每月復(fù)查1次。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用成組t檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)(百分比) 表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的基線臨床特征比較（表1）：兩組患者在年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、器質(zhì)性心臟病、左心室射血分?jǐn)?shù)等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 心力衰竭合并左心室血栓患者的基線臨床特征[例(%)]

兩組患者的治療情況和左心室血栓轉(zhuǎn)歸（表2）：NOAC組中，給予利伐沙班治療者30例，其中使用20 mg、15 mg、10 mg利伐沙班者分別有16例、10例、4例 。給予達(dá)比加群治療者為12例，其中使用150 mg、110 mg達(dá)比加群者分別有8例和4例。所有VKA組患者均使用華法林治療。3個月時 NOAC組血栓完全溶解率為69.0%，VKA組溶解率為63.8%（P＞0.05）。在3個月期間，二組沒有抗凝藥物的轉(zhuǎn)換，且均無栓塞事件和致命性大出血事件發(fā)生，僅VKA組有2例胃腸道出血，對癥治療后即好轉(zhuǎn)。圖1示1例缺血性心臟病合并心力衰竭、左心室血栓的患者，抗凝治療前可見左心室心尖部室壁瘤，其內(nèi)見中低回聲團(tuán)塊附著，大小約41 mm×26 mm；經(jīng)利伐沙班（20 mg，1次/d）抗凝治療3個月后，左心室心尖部血栓完全消失。

表2 兩組患者左心室血栓的轉(zhuǎn)歸

圖1 一例缺血性心臟病合并心力衰竭、左心室血栓患者抗凝治療前后超聲心動圖表現(xiàn)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，NOAC應(yīng)用于心力衰竭合并左心室血栓患者，3個月時左心室血栓完全溶解率近70%，與經(jīng)典的VKA華法林療效相當(dāng)，且出血并發(fā)癥相對較少。

左心室血栓是心力衰竭的常見并發(fā)癥，其發(fā)生率在不同的人群中有差異。在溶栓時代，急性心肌梗死患者中左心室血栓發(fā)生率可達(dá)17%，在急性前壁心肌梗死患者中甚至可達(dá)34%～57%[6-7]。隨著急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）技術(shù)的開展和普及，心肌梗死后左心室血栓發(fā)生率顯著下降[8]。一項覆蓋10 076例ST段抬高型心肌梗死患者的Meta分析提示，左心室血栓發(fā)生率為3%，其中前壁心肌梗死者中發(fā)生率為9%[9]。

目前應(yīng)用最廣泛的NOAC以Xa因子抑制劑利伐沙班和直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群為代表。利伐沙班有20 mg、15 mg和10 mg三種劑量，達(dá)比加群有150 mg和110 mg兩種劑量。參照華法林用于溶解血栓的劑量，可將INR控制在2.0～3.0，甚至為了達(dá)到更好的血栓溶解率或在難溶患者中，可考慮將INR調(diào)至2.5～3.5。因此，對于出血風(fēng)險較低、不必聯(lián)合使用抗血小板藥物的患者，優(yōu)先推薦使用利伐沙班20 mg或達(dá)比加群150 mg。對于有一定出血風(fēng)險、必須聯(lián)合使用抗血小板藥物（如急性心肌梗死后）、中度腎功能不全或低體重的患者，可酌情使用小劑量的利伐沙班或達(dá)比加群。這與NOAC應(yīng)用于心房顫動患者腦卒中預(yù)防的劑量選擇有相似之處[10]。

既往有些研究將NOAC應(yīng)用于心力衰竭或心肌梗死后合并左心室血栓的患者。Jessica等[11]報道的一項法國單中心回顧性觀察性研究，71.4%（30/42）使用VKA的患者血栓消失，70.6%（12/17）使用NOAC的患者血栓消失；NOAC組血栓未消失的5例患者換用VKA并將INR調(diào)至3～4后，所有血栓均消失。Daniel等[12]報道一項英國的急性心肌梗死后左心室血栓單中心前瞻性隊列研究，中位隨訪時間為2.2年，結(jié)果顯示左心室血栓的總體消退率為86.1%，與華法林組相比，NOAC組左心室血栓消退更多、更快，即使經(jīng)過基線因素調(diào)整后，NOAC組的優(yōu)勢仍存在。但Austin等[13]開展的一項納入514例患者的美國回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與華法林相比，NOAC治療仍存在更高的全身性栓塞風(fēng)險（HR=2.64）。本研究為單中心、觀察性研究，顯示NOAC與華法林有相似的血栓溶解率，與 Jessica等[11]的研究結(jié)果一致。

既往也有研究將NOAC應(yīng)用于心房顫動合并心房血栓患者。Hao等[14]報道以150 mg達(dá)比加群治療心房血栓，血栓溶解率高達(dá)89.5%（17/19），高于華法林組77.3%（17/22）。Xing等[15]報道150 mg達(dá)比加群對心房血栓的有效溶解率為62.1%，其中25.9%在3個月時完全溶解，36.2%血栓顯著縮小。

NOAC擁有使用便捷、無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能和調(diào)整劑量、不存在藥物、食物相互作用、有特異性逆轉(zhuǎn)劑等諸多優(yōu)點(diǎn)，因此得到越來越廣泛的應(yīng)用。本研究僅為觀察性研究，尚需開展大樣本、前瞻性的臨床隨機(jī)對照試驗來論證NOAC用于治療左心室血栓的有效性和安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突