肥厚型心肌病患者的心肺功能評估和相關(guān)因素研究

胡小瑩，喬樹賓，孫興國，胡奉環(huán)，楊偉憲，賈玉和，袁建松，高曉津，羅曉亮，劉方，翟文軒，楊潔，張也

肥厚型心肌病(HCM)是最常見的一種遺傳性心臟病，中國HCM患病率為80/10萬，粗略估算中國成人HCM患者超過100萬[1]。HCM患者可無癥狀或癥狀輕微，但多數(shù)HCM患者存在勞力性呼吸困難等心功能不全癥狀，部分患者可出現(xiàn)胸痛、心悸、暈厥，甚至猝死[2]。在Tufts-HCM隊(duì)列中，有50%的HCM患者NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級[3]。

目前臨床工作中評估HCM患者心功能的指標(biāo)主要包括NYHA心功能分級和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）。NYHA心功能分級易于獲得，但多為患者主觀感受，界限模糊且變異性大，多用來初步評估患者心功能情況。NT-proBNP是B型利鈉肽（BNP）的前體，是評估心力衰竭程度的常用指標(biāo)，但其受循環(huán)負(fù)荷變化、腎功能不全等情況的影響，檢測結(jié)果波動(dòng)較大。

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（CPET）是基于外呼吸與細(xì)胞呼吸正常耦聯(lián)原理，在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下綜合性評估患者心臟、肺部以及骨骼肌功能的無創(chuàng)檢查方法[4]。峰值攝氧量（peak VO2）是CPET的核心指標(biāo)，指人體在極量運(yùn)動(dòng)時(shí)最大攝氧能力，也代表人體供氧能力的極限水平。國外研究發(fā)現(xiàn)，peak VO2可用于HCM的鑒別診斷、心肺功能評估監(jiān)測及預(yù)后判斷[5]。Sharma等[6]的研究顯示，peak VO2＞50 ml/（min·kg）可鑒別運(yùn)動(dòng)員心臟肥厚和HCM患者。Coats等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，peak VO2是HCM患者死亡或心臟移植的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,peak VO2每下降1 ml/（min·kg），死亡或心臟移植的風(fēng)險(xiǎn)升高21%(11%～26%)。但在我國的臨床實(shí)踐中，CPET多用于評估心臟移植[8]的指征及肺動(dòng)脈高壓[9-10]、心力衰竭[11]、冠心病[12]等心血管疾病的病情及預(yù)后，目前尚未廣泛用于HCM患者的臨床診治。本研究旨在利用CPET、NYHA心功能分級及NT-proBNP評估HCM患者的心肺運(yùn)動(dòng)功能情況，分析peak VO2與NYHA心功能分級及NT-proBNP的相關(guān)性，并探究peak VO2減低的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2018年4月至2019年8月期間在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院功能檢測中心行CPET的HCM患者129例為HCM組。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2017年《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南》[1]制定的HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)，即二維超聲心動(dòng)圖測量的室間隔或左心室室壁厚度≥15 mm，或者有明確家族史者左心室室壁厚度≥13 mm，但需排除負(fù)荷增加如高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性主動(dòng)脈瓣下隔膜等引起的左心室室壁增厚者。（2）年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：NYHA心功能Ⅳ級；靜息血壓≥180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），藥物控制不佳；合并急性心肌梗死者；任何不能耐受運(yùn)動(dòng)的情況；已行外科左心室流出道疏通術(shù)或室間隔酒精消融術(shù)的患者。另選擇113例與HCM組性別、年齡、體重匹配及無基礎(chǔ)心肺疾病的健康體檢者作為正常對照組。

1.2 患者的臨床資料收集

一般情況：包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、NYHA心功能分級、既往史、個(gè)人史及家族史（包括合并冠心病、冠狀動(dòng)脈肌橋、高血壓病、2型糖尿病病史、吸煙、HCM家族史、猝死家族史）以及NT-proBNP。

心電圖及24 h動(dòng)態(tài)心電圖（Holter）相關(guān)指標(biāo):包括靜息心電圖前壁導(dǎo)聯(lián)ST段壓低≥0.1 mV、前壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置、左心室高電壓、頻發(fā)室性早搏（24 h≥1 000次）、短陣室性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)。

超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)：靜息時(shí)側(cè)臥位行二維超聲、M型超聲及多普勒超聲測量左心房前后徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、最大左心室室壁厚度、左心室后壁厚度、二尖瓣收縮期前向運(yùn)動(dòng)現(xiàn)象、二尖瓣反流情況（分為無、輕度及中、重度）、左心室流出道峰值壓差（LVOTG）、肺動(dòng)脈收縮壓；靜息LVOTG ≥30 mmHg確定為肥厚型梗阻性心肌病,靜息時(shí)LVOTG＜30 mmHg，行運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)，若激發(fā)后LVOTG ≥30 mmHg確定為隱匿性肥厚型梗阻性心肌病。靜息時(shí)肺動(dòng)脈收縮壓≥30 mmHg定義為肺動(dòng)脈高壓。

1.3 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢查

HCM組及正常對照組均簽署知情同意書后行CPET檢查。在醫(yī)生的全程監(jiān)督下，應(yīng)用Quark PFT4 ergo心肺運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)（COSMED公司，意大利）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)遞增功率的癥狀限制性踏車運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，過程包括3 min靜息，3 min無負(fù)荷、60 r/min速度踏車熱身，繼之速度不變、以10～15 W/min遞增負(fù)荷功率直至最大運(yùn)動(dòng)耐力，之后進(jìn)入恢復(fù)期觀察5 min以上[5]。全程監(jiān)護(hù)并記錄患者的心率、袖帶血壓、心電監(jiān)測及血氧飽和度，記錄每次呼吸的通氣量、攝氧量及二氧化碳排出量等指標(biāo)，計(jì)算得出分鐘通氣量、攝氧量、二氧化碳排出量和其他運(yùn)動(dòng)指標(biāo)，逐秒切割，每隔10 s取平均值[13]。通過計(jì)算峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)最大連續(xù)30 s的平均攝氧量得出peak VO2。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)束后計(jì)算出無氧域、二氧化碳通氣當(dāng)量（VE/VCO2）斜率、氧脈搏等指標(biāo)。

出現(xiàn)下列任意一種情況則終止CPET：患者出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、頭暈、心悸、下肢疼痛、站立不穩(wěn)或感到疲勞要求終止；出現(xiàn)室性心動(dòng)過速、多源性室性早搏、二度Ⅱ型以上房室阻滯或竇性停搏等嚴(yán)重心律失常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布連續(xù)變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用方差分析，偏態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（P25，P75）表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；分類變量用例數(shù)（百分比）表示，比較采用卡方檢驗(yàn)。對正態(tài)分布的連續(xù)變量應(yīng)用Pearson相關(guān)分析，對非正態(tài)分布的連續(xù)變量及分類等級資料做Spearman相關(guān)分析。應(yīng)用線性多元回歸分析對連續(xù)變量進(jìn)行多元回歸分析，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多元回歸方程。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HCM組129例患者的一般情況及各項(xiàng)檢查結(jié)果（表1）

HCM組患者平均年齡（47.1±12.5）歲，男性占73.6%。NYHA心功能Ⅰ級者占31.8%，Ⅱ級者占55.8%，Ⅲ級者占12.4%；NT-proBNP呈偏態(tài)分布，中位數(shù)為647.4（287.8，1 401.0）pg/ml；最大左心室室壁厚度為（22.4±5.1）mm。

表1 HCM組患者一般情況及各項(xiàng)檢查結(jié)果[例(%)]

2.2 HCM組與正常對照組的一般情況及CPET指標(biāo)比較（表2）

兩組受試者均完成了CPET檢查，無惡性心律失常、暈厥、猝死等嚴(yán)重不良事件發(fā)生。兩組的性別、年齡、體重、靜息收縮壓及舒張壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。HCM組的peak VO2、無氧閾及氧脈搏均較正常對照組減低（P均＜0.05），而HCM組的VE/VCO2斜率較正常對照組升高（P均＜0.05）。HCM組的峰值收縮壓、峰值舒張壓以及靜息心率、峰值心率均較正常對照組降低（P均＜0.05）。

表2 HCM組與正常對照組的一般情況及CPET指標(biāo)（）

表2 HCM組與正常對照組的一般情況及CPET指標(biāo)（）

注：HCM：肥厚型心肌??；CPET：心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。1 mmHg=0.133 kPa

2.3 HCM組NYHA心功能Ⅰ級者與正常對照組的一般情況及CPET指標(biāo)比較（表3）

為進(jìn)一步分析NYHA心功能Ⅰ級HCM患者的心肺功能情況，本研究將HCM組41例NYHA心功能Ⅰ級者與正常對照組進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，與正常對照組相比，NYHA心功能Ⅰ級HCM患者的年齡、體重、靜息和峰值收縮壓及舒張壓、靜息心率以及VE/VCO2斜率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。但心功能Ⅰ級HCM患者的peak VO2斜率、無氧閾及氧脈搏以及峰值心率均較正常對照組減低（P均＜0.05）。

表3 HCM組NYHA心功能I級者與正常對照組的一般情況及CPET指標(biāo)比較（）

表3 HCM組NYHA心功能I級者與正常對照組的一般情況及CPET指標(biāo)比較（）

注：HCM：肥厚型心肌??；CPET：心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。1 mmHg=0.133 kPa

2.4 HCM患者peak VO2與NYHA心功能分級的相關(guān)性分析（圖1）

HCM組中NYHA心功能分級Ⅰ級、Ⅱ級及Ⅲ級的peak VO2分別為（20.9±4.1）ml/（min·kg）、（20.9±4.1）ml/（min·kg）及（17.2±3.2）ml/（min·kg），peak VO2與NYHA心功能分級的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R=-0.310，P=0.004）。

2.5 HCM患者peak VO2與NT-proBNP水平的相關(guān)性（圖2）

將NT-proBNP水平按四分位數(shù)分成4個(gè)亞組，NT-proBNP＜287.8 pg/ml、287.8～647.3 pg/ml、647.4～1 401.0 pg/ml、≥1 401.1 pg/ml者peak VO2分別為（20.5±3.8）ml/（min·kg）、（19.9±3.9）ml/（min·kg）、（19.3±3.7）ml/（min·kg）及（17.3±5.1）ml/（min·kg），peak VO2與不同NT-proBNP水平間的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R=-0.297，P=0.015）。

圖1 肥厚型心肌病患者峰值攝氧量與NYHA心功能分級的相關(guān)性

圖2 肥厚型心肌病患者峰值攝氧量與NT-proBNP水平的相關(guān)性

2.6 HCM患者peak VO2的相關(guān)因素分析

單因素分析顯示，HCM患者的peak VO2實(shí)際值與年齡、女性、合并冠心病、合并心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)、左心室高電壓、左心房前后徑、最大左心室室壁厚度、左心室后壁厚度、合并肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。而peak VO2實(shí)際值與HCM梗阻類型無顯著相關(guān)性（P=0.213）。

線性多元回歸分析顯示（表4），年齡、女性、左心室高電壓、最大左心室室壁厚度及合并肺動(dòng)脈高壓是peak VO2的獨(dú)立相關(guān)因素。

表4 峰值攝氧量實(shí)際值的獨(dú)立相關(guān)因素

3 討論

HCM是最常見的遺傳性心臟病，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的心功能減低。本研究通過CPET、NYHA心功能分級及NT-proBNP評估HCM患者的心肺功能，并分析了CPET核心指標(biāo)峰值攝氧量的相關(guān)因素。與正常對照組相比，HCM組的有氧代謝指標(biāo)如peak VO2、無氧閾及氧脈搏均較正常對照組顯著減低，而HCM組的通氣指標(biāo)VE/VCO2斜率較正常對照組顯著升高。HCM組的峰值收縮壓、峰值舒張壓以及靜息心率、峰值心率均較正常對照組顯著降低。值得注意的是，即使是平時(shí)日常運(yùn)動(dòng)不受限的NYHA心功能I級HCM患者，其peak VO2、無氧閾及氧脈搏以及峰值心率也均較正常對照組顯著減低，但VE/VCO2斜率及峰值血壓與正常對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Peak VO2為心輸出量與動(dòng)靜脈氧含量差的乘積，既往研究顯示HCM的peak VO2下降與左心室舒張功能不全所致的每搏輸出量下降有關(guān)[14]。本研究結(jié)果提示，在HCM早期無明顯臨床癥狀階段就已經(jīng)開始出現(xiàn)每搏輸出量下降及心臟變時(shí)性異常，而隨著病情發(fā)展，后期逐漸出現(xiàn)峰值血壓下降及VE/VCO2斜率升高。VE/VCO2斜率升高在心力衰竭患者中常見，其發(fā)生機(jī)制可能與心輸出量下降及肺血管床微血管功能不全導(dǎo)致的通氣死腔增加及肺通氣灌注不匹配有關(guān)[15-16]。

本研究入組的HCM患者NT-proBNP呈典型偏態(tài)分布，由于NT-proBNP的平均值標(biāo)準(zhǔn)差很大，因此實(shí)際NT-proBNP測量值并不能精準(zhǔn)地反映HCM患者的心功能情況。Peak VO2是CPET的核心指標(biāo)，指人體在極量運(yùn)動(dòng)時(shí)最大攝氧能力，反映了人體最大的有氧代謝能力和運(yùn)動(dòng)耐力，是評估心肺功能最重要的指標(biāo)。本研究中，HCM患者的peak VO2為（19.2±4.3）ml/（min·kg），呈正態(tài)分布，平均值標(biāo)準(zhǔn)差小，并且peak VO2與NYHA心功能分級（P=0.004）及NT-proBNP（P=0.015）的相關(guān)性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示出HCM患者的peak VO2與傳統(tǒng)心功能指標(biāo)有良好的一致性，且可以更客觀、準(zhǔn)確地反映HCM患者的心肺功能情況。

HCM患者運(yùn)動(dòng)功能減低的原因尚不完全明確。既往研究顯示HCM患者運(yùn)動(dòng)功能減低的病理生理機(jī)制可能包括左心室舒張功能減低、左心室流出道梗阻、心臟變時(shí)性機(jī)能異常以及周圍肌肉功能變化[17]等。本研究也對HCM組患者peak VO2減低原因進(jìn)行了探索。經(jīng)單因素分析及線性多元回歸分析，peak VO2的獨(dú)立相關(guān)因素有年齡、女性、最大左心室室壁厚度、肺動(dòng)脈高壓、左心室高電壓。Peak VO2本身就與年齡及性別相關(guān)，隨著年齡增長而逐漸降低，而女性的peak VO2也較男性低，約為男性的77%。本研究發(fā)現(xiàn)，HCM患者的心肺運(yùn)動(dòng)功能減低主要與最大左心室室壁厚度呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，提示HCM患者最大左心室室壁厚度越厚，心肺運(yùn)動(dòng)能力越低。左心室肥厚是HCM的核心形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，左心室肥厚導(dǎo)致心肺功能減低可能與心肌微循環(huán)缺血及左心室舒張功能受限有關(guān)。心肌肥厚使毛細(xì)血管密度相對減少，加之微小動(dòng)脈中膜增厚、血管內(nèi)皮功能紊亂，造成心肌微循環(huán)缺血，進(jìn)而導(dǎo)致心肌能量供應(yīng)不足，左心室主動(dòng)舒張功能減低[18]。另外，合并肺動(dòng)脈高壓的HCM患者的peak VO2顯著低于不合并肺動(dòng)脈高壓者。HCM患者合并肺動(dòng)脈高壓與長期左心室舒張功能不全、二尖瓣反流等導(dǎo)致左心房、肺靜脈壓力升高有關(guān)，合并肺動(dòng)脈高壓者的HCM患者病情重、預(yù)后不良[19]。本研究還發(fā)現(xiàn)，心電圖表現(xiàn)為左心室高電壓者心肺運(yùn)動(dòng)功能顯著優(yōu)于無左心室高電壓者，這在既往研究中均未提及。既往研究顯示，左心室電壓與左心室心肌纖維化及左心室質(zhì)量相關(guān)[20]。Konno等[20]的研究還發(fā)現(xiàn)，HCM患者的左心室電壓與左心室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。但左心室高電壓與心肺運(yùn)動(dòng)功能間的相互關(guān)系及具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，CPET可客觀、準(zhǔn)確地評估HCM患者的心肺運(yùn)動(dòng)功能。性別、年齡、最大左心室室壁厚度、左心室高電壓及肺動(dòng)脈高壓是HCM患者peak VO2的獨(dú)立相關(guān)因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突