心房顫動(dòng)家族史與年輕心房顫動(dòng)患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

蔣超，吳轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，杜婧，賴一煒，孔祥怡，左嵩，郭雪原，王偉，李松南，蔣晨曦，劉念，湯日波，桑才華，白融，龍德勇，杜昕，董建增，馬長生

心房顫動(dòng)是最常見的心律失常之一，2010年全球預(yù)計(jì)約有3 350萬人罹患心房顫動(dòng)，并且以每年新發(fā)500萬例的速度增長[1]。心房顫動(dòng)不僅增加患者腦卒中及死亡風(fēng)險(xiǎn)，還顯著增加心力衰竭、心肌梗死及癡呆等風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。導(dǎo)管消融是心房顫動(dòng)患者節(jié)律控制最有效的治療手段[3-4]，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高[5-6]，且年輕心房顫動(dòng)患者重復(fù)消融比例高[7]。既往研究發(fā)現(xiàn)，14.8%的心房顫動(dòng)患者有心房顫動(dòng)家族史，且心房顫動(dòng)家族史與年輕患者早發(fā)心房顫動(dòng)密切相關(guān)[8-10]。然而，目前關(guān)于心房顫動(dòng)家族史對(duì)年輕心房顫動(dòng)患者消融術(shù)后復(fù)發(fā)影響的研究仍較少。因此，本研究旨在通過中國心房顫動(dòng)注冊(cè)研究（China-AF研究）探討心房顫動(dòng)家族史與年輕（≤50歲）心房顫動(dòng)患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

China-AF研究是一項(xiàng)多中心、前瞻性隊(duì)列研究（中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)號(hào)ChiCTROCH-13003729），從北京31家醫(yī)院入選心房顫動(dòng)患者并定期隨訪，經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過。本研究從China-AF研究2011年8月至2018年12月的25 512例心房顫動(dòng)患者中篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)為：首次心電圖診斷心房顫動(dòng)時(shí)年齡≤50歲，基線行心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）瓣膜性心房顫動(dòng)；（2）既往行心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融；（3）消融術(shù)后隨訪＜3個(gè)月。最終2 919例患者被入選本研究（圖1）。

1.2 資料收集

China-AF研究的設(shè)計(jì)及資料收集方法可參考已發(fā)表文獻(xiàn)[11]。數(shù)據(jù)由經(jīng)過培訓(xùn)的隨訪護(hù)士進(jìn)行收集，基線資料包括患者年齡、性別、教育程度、體重指數(shù)（BMI）、吸煙及飲酒情況、心房顫動(dòng)類型、合并糖尿病、高血壓、心力衰竭、缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或系統(tǒng)性栓塞史（SE）、血管疾病史（包括冠狀動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾?。┑扰R床疾病史，以及左心房前后徑等超聲心動(dòng)圖參數(shù)。CHA2DS2-VASc評(píng)分的計(jì)算方法是將缺血性腦卒中或TIA或SE、年齡≥75歲各計(jì)2分，而年齡65～74歲、既往有高血壓、糖尿病、慢性心力衰竭、血管疾病史和女性分別計(jì)1分。

圖1 研究人群入選流程圖

1.3 心房顫動(dòng)家族史的定義

心房顫動(dòng)家族史定義為：一級(jí)親屬（父母或兄弟姐妹）在65歲之前診斷心房顫動(dòng)，且心房顫動(dòng)診斷時(shí)間早于該患者[10]。根據(jù)患者有無心房顫動(dòng)家族史，分為兩組：無心房顫動(dòng)家族史組、有心房顫動(dòng)家族史組。

1.4 導(dǎo)管消融術(shù)及圍術(shù)期管理

所有患者均在術(shù)前行經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖排除左心房血栓。患者術(shù)前均停用抗心律失常藥物，導(dǎo)管消融手術(shù)方法均按本中心既往報(bào)道方法完成[12-13]。陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，均實(shí)施雙側(cè)環(huán)肺靜脈消融，手術(shù)終點(diǎn)為雙側(cè)肺靜脈隔離。持續(xù)性心房顫動(dòng)患者，在雙側(cè)環(huán)肺靜脈消融的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步行左心房頂部、二尖瓣峽部和三尖瓣峽部的線性消融，消融終點(diǎn)為雙側(cè)肺靜脈隔離和消融徑線的完全阻滯，若經(jīng)上述消融仍未終止，則進(jìn)行直流電復(fù)律，在竇性心律下驗(yàn)證雙側(cè)肺靜脈隔離和線性阻滯，必要時(shí)進(jìn)行補(bǔ)點(diǎn)消融。術(shù)后前3個(gè)月定義為空白期，在此期內(nèi)的復(fù)發(fā)，不作為手術(shù)成功與否的判斷標(biāo)準(zhǔn)。在空白期內(nèi)，除非患者有禁忌證，否則均服用抗心律失常藥物，在空白期結(jié)束后，停用抗心律失常藥物。

1.5 隨訪及復(fù)發(fā)

所有患者術(shù)后第3、6、12個(gè)月及此后每6個(gè)月通過電話或門診進(jìn)行隨訪。要求患者在術(shù)后第3、6、12個(gè)月及此后每6個(gè)月進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測，若出現(xiàn)心悸癥狀則及時(shí)行心電圖檢查。本研究主要終點(diǎn)為心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)，其定義為：在術(shù)后3個(gè)月的空白期之后，有心電圖記錄的、持續(xù)＞30 s的快速房性心律失常，包括心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)或房性心動(dòng)過速。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間差異，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，用卡方檢驗(yàn)比較組間差異。采用多因素Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析心房顫動(dòng)家族史與年輕心房顫動(dòng)患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性，校正的因素包括年齡、性別、BMI、心房顫動(dòng)類型、左心房前后徑、臨床疾病史、教育程度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較（表1）

表1 兩組患者的基線特征比較[例(%)]

本研究共納入2 919例首次心電圖診斷心房顫動(dòng)時(shí)年齡≤50歲且初次接受導(dǎo)管消融治療的心房顫動(dòng)患者,其中289例（9.9%）有心房顫動(dòng)家族史，2 630例（90.1%）無心房顫動(dòng)家族史。有心房顫動(dòng)家族史組患者消融時(shí)年齡更小，持續(xù)性心房顫動(dòng)比例更高，CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分比例更低，教育程度較高（P均＜0.05）。兩組患者在性別、BMI、超聲心動(dòng)圖參數(shù)、臨床疾病史、合并用藥等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)情況

心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)后平均隨訪（24.05±19.38）個(gè)月，共有1 272例（43.6%）患者復(fù)發(fā)。其中，無心房顫動(dòng)家族史組1 115例（42.4%）復(fù)發(fā)，有心房顫動(dòng)家族史組157例（54.3%）復(fù)發(fā)。兩組患者術(shù)后無心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier生存曲線見圖2。有心房顫動(dòng)家族史組導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于無心房顫動(dòng)家族史組（26.70/100人年 vs.21.19/100人年，P=0.0033）。

圖2 兩組患者導(dǎo)管消融術(shù)后無心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier生存曲線

2.3 心房顫動(dòng)家族史與導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性的Cox回歸分析（表2）

Cox多因素回歸分析顯示，在校正消融時(shí)年齡、性別后，有心房顫動(dòng)家族史組患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于無心房顫動(dòng)家族史組（HR=1.30，95%CI：1.10～1.53，P=0.0023）。進(jìn)一步校正BMI、心房顫動(dòng)類型、左心房前后徑、臨床疾病史、教育程度等因素后，有心房顫動(dòng)家族史組患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較無家族史組升高27%（HR=1.27，95%CI：1.07～1.50，P=0.0056）。

表2 心房顫動(dòng)家族史與導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性的Cox回歸分析

2.4 不同亞組中心房顫動(dòng)家族史與導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系（圖3）

將人群根據(jù)性別、心房顫動(dòng)類型（陣發(fā)性、持續(xù)性）、是否合并臨床病史（心力衰竭、高血壓、糖尿病、血栓栓塞及血管疾病）分為不同亞組，分別在不同亞組人群中使用Cox回歸分析心房顫動(dòng)家族史與患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系，以及心房顫動(dòng)家族史與亞組的交互作用。心房顫動(dòng)家族史對(duì)患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的影響與性別、心房顫動(dòng)類型及臨床疾病史均無交互作用（P均＞0.05）。

3 討論

本研究共納入2 919例初次接受心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融治療且首次心電圖診斷心房顫動(dòng)時(shí)年齡≤50歲的心房顫動(dòng)患者，經(jīng)多因素Cox回歸分析校正其他可能的影響因素后，心房顫動(dòng)家族史與患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)率高顯著相關(guān)。

既往研究曾報(bào)道過心房顫動(dòng)家族史與新發(fā)心房顫動(dòng)及心房顫動(dòng)消融術(shù)后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。心房顫動(dòng)家族史與心房顫動(dòng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[14-15]，且家族性心房顫動(dòng)患者的發(fā)病年齡早，合并癥少[8,16]。然而，心房顫動(dòng)家族史是否與患者消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，目前的研究結(jié)果并不一致。Kapur等[17]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),心房顫動(dòng)家族史與持續(xù)性心房顫動(dòng)患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但在陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者中未觀察到顯著相關(guān)性。而Shoemaker等[16]發(fā)現(xiàn)，在歐洲人群中，心房顫動(dòng)遺傳易感性（心房顫動(dòng)家族史的替代標(biāo)志）較高的患者年齡小，合并癥較少，但與消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)無關(guān)。本研究中，有心房顫動(dòng)家族史組患者的年齡較小，CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分比例較低，高血壓、糖尿病、血管疾病等合并癥雖患病率低于無心房顫動(dòng)家族史組患者，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述報(bào)道一致。本研究發(fā)現(xiàn)，在年輕心房顫動(dòng)患者中，有心房顫動(dòng)家族史組患者復(fù)發(fā)率高于無心房顫動(dòng)家族史組，在各亞組中結(jié)果均一致。相比于其他心房顫動(dòng)患者，年輕孤立性心房顫動(dòng)患者合并心房顫動(dòng)家族史比例較高[18]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，對(duì)于年齡＜21歲的年輕心房顫動(dòng)患者，導(dǎo)管消融行肺靜脈隔離治療后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[19]。本研究中，有心房顫動(dòng)家族史的年輕患者導(dǎo)管消融術(shù)后2年復(fù)發(fā)率高達(dá)54.3%，與既往研究一致。

有多種遺傳機(jī)制可能解釋心房顫動(dòng)家族史對(duì)導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。目前已知的心房顫動(dòng)遺傳易感性主要與兩種基因變異相關(guān)[20-22]：（1）與家族性和孤立性心房顫動(dòng)相關(guān)的罕見變異具有較大的效應(yīng)值；（2）在一般人群中，由全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒定的常見遺傳變異遺傳效應(yīng)值小，但具有疊加效應(yīng)，即多個(gè)心房顫動(dòng)易患位點(diǎn)預(yù)測心房顫動(dòng)患病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)值高于單個(gè)易患位點(diǎn)。此外，有研究表明，常見變異是罕見變異的效應(yīng)修飾因子，不同程度地促進(jìn)了家族性心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。目前心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的遺傳學(xué)研究表明，位于染色體4q25的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNP）與導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)相關(guān)[24-25]，其可導(dǎo)致心房的電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和肺靜脈肌袖的形成[26-27]。其次，部分SNP與心房顫動(dòng)患者的心房瘢痕和非肺靜脈觸發(fā)灶風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[28-29]，而心房瘢痕和非肺靜脈觸發(fā)是消融術(shù)后心律失常復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因子[30]。另一方面，與家族性和早發(fā)心房顫動(dòng)相關(guān)的罕見肌聯(lián)蛋白截短變異增加了心房纖維化[31]，后者與心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)相關(guān)[32]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究收集的心房顫動(dòng)家族史均由患者報(bào)告，未能全面對(duì)患者家屬進(jìn)行檢查，故無家族史的患者可能存在漏診。其次，導(dǎo)管消融術(shù)后可能出現(xiàn)無癥狀心房顫動(dòng)發(fā)作，未能在隨訪中監(jiān)測到，這可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定偏倚。最后，本研究未行遺傳基因分析，未能進(jìn)一步闡明心房顫動(dòng)家族史對(duì)消融復(fù)發(fā)的影響機(jī)制。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，在年輕心房顫動(dòng)患者中，心房顫動(dòng)家族史與患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)率高顯著相關(guān)，其機(jī)制值得進(jìn)一步研究探討。

中國心房顫動(dòng)注冊(cè)研究參與單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京大學(xué)第一醫(yī)院，北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京大學(xué)醫(yī)院，北京積水潭醫(yī)院，中國人民解放軍總醫(yī)院，中日友好醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院，中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心，中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心，北京華信醫(yī)院，民航總醫(yī)院，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京市垂楊柳醫(yī)院，北京市順義區(qū)醫(yī)院，北京市大興區(qū)人民醫(yī)院，北京市昌平區(qū)醫(yī)院，北京市密云區(qū)醫(yī)院，北京市房山區(qū)第一醫(yī)院，北京舊宮社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京甘家口社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京王四營社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突