2型糖尿病對冠狀動脈左主干病變介入治療預后的影響

王娟，許浩博，喬樹賓，胡奉環(huán)，楊偉憲，宋雷，袁建松，管常東，郭超，張敏，崔錦剛，徐波

近年來，隨著人們生活水平逐步提高，飲食結(jié)構(gòu)變化，糖尿病患病率逐年升高，給家庭和整個社會帶來沉重的負擔[1]。糖尿病是冠心病的主要危險因素，且糖尿病合并冠心病患者的臨床預后相對較差[2]。冠狀動脈左主干（LM）病變患者約占冠心病患者總數(shù)的5%～7%[3]。冠狀動脈LM病變通常由動脈粥樣硬化引起，冠狀動脈LM重度狹窄可累及大面積心肌，因此患者不僅癥狀重且持續(xù)時間長，較一般冠心病患者面臨更高的風險和更差的預后。除傳統(tǒng)的藥物治療外，冠狀動脈LM病變的治療策略一般包括冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），其中CABG被認為是冠狀動脈LM病變血運重建的首選治療方案。但是，由于CABG創(chuàng)傷大、恢復慢，手術(shù)病死率相對較高，部分患者不能接受。近20年來，隨著PCI的發(fā)展，包括藥物洗脫支架（DES）技術(shù)的提高、操作的優(yōu)化、輔助血管內(nèi)成像技術(shù)的進步、圍術(shù)期抗凝及長期抗血小板藥物治療、二級預防措施等改進，介入治療在冠狀動脈LM病變的治療中發(fā)揮越來越重要的作用[4-6]。因此，研究糖尿病對冠狀動脈LM病變行PCI后預后的影響，對冠狀動脈LM病變合并糖尿病患者血運重建的選擇意義重大。本研究通過回顧性分析行PCI的冠狀動脈LM病變患者數(shù)據(jù)，探討2型糖尿病對冠狀動脈LM病變介入治療預后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采用回顧性分析方法，連續(xù)納入2004年1月至2015年12月在中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院接受PCI的冠狀動脈LM病變患者3 960例。根據(jù)患者是否合并2型糖尿病分為糖尿病組（1 084例），非糖尿病組（2 876例）。

1.2 資料的收集

患者基線資料、實驗室檢查、冠狀動脈支架置入信息等均錄入專用的數(shù)據(jù)庫，病變造影及操作特征均由一個獨立的核心實驗室（國家心血管病中心阜外醫(yī)院心血管介入影像中心實驗室）統(tǒng)一進行回顧性評估分析。

1.3 手術(shù)及用藥

所有患者術(shù)前均給予雙聯(lián)抗血小板治療。擇期PCI患者術(shù)前連續(xù)6 d給予氯吡格雷75 m g/d（或替格瑞洛90 mg，2次/d）和阿司匹林腸溶片100 m g/d或術(shù)前給予氯吡格雷300～600 mg（或替格瑞洛 180 mg）和阿司匹林腸溶片300 mg的負荷劑量；術(shù)后氯吡格雷75 mg/d（或替格瑞洛 90 mg，2次/d）至少服用12個月，同時阿司匹林100 mg/d，長期服用；糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的使用，則由心臟介入醫(yī)師跟據(jù)術(shù)中血栓負荷而定。所有介入操作均按照正規(guī)流程由有豐富經(jīng)驗的臨床介入醫(yī)師完成。所有患者術(shù)后均按照冠心病介入治療術(shù)后的標準進行二級預防干預。

1.4 隨訪和研究終點

所有患者在1、6、9個月及1、2、3年時通過門診或電話隨訪。研究主要終點為主要不良心血管事件（MACE），定義為全因死亡，心肌梗死和血運重建。次要終點包括支架內(nèi)血栓、出血事件和靶病變失?。═LF，包括心原性死亡、靶血管心肌梗死和缺血驅(qū)動的靶病變血運重建）。所有不良臨床事件均由獨立的臨床事件委員會來裁定和評估。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計學分析?；€特征連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差描述，分類變量用百分比描述。兩組間比較連續(xù)變量采用t檢驗，分類變量采用卡方檢驗。計數(shù)資料以率表示，兩組間比較采用卡方檢驗。Kaplan-Meier法用以計算生存率，log-rank檢驗生存率差異有無統(tǒng)計學意義。用Cox回歸模型進行多因素分析，校正可能對臨床結(jié)果有影響的混雜因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病組和非糖尿病組患者臨床基線特征比較（表1）

入選的3 960例患者中，男性3 121例，占78.8%；其中27.37%（1 084例）為糖尿病患者，72.63%（2 876例）為非糖尿病患者。與非糖尿病組比較，糖尿病組男性比例、左心室射血分數(shù)較低，年齡、體重指數(shù)（BMI）、既往PCI比例及既往心肌梗死、高血壓、高脂血癥、腦血管疾病、外周血管疾病患病率均較高（P均＜0.05）。兩組在慢性阻塞性肺疾病、既往CABG史及冠心病類型方面的差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

2.2 糖尿病組和非糖尿病組左主干病變和術(shù)中操作特征比較（表2）

糖尿病組左主干+三支病變的患者比例明顯高于非糖尿病組（P＜0.0001）。兩組患者置入支架的總長度、置入支架數(shù)、平均支架直徑差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。另外，糖尿病組患者術(shù)前SYNTAX評分及術(shù)后殘余SYNTAX評分均顯著高于非糖尿病患者（P＜0.0001）。糖尿病組患者中鈣化病變雖較非糖尿病患者偏高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 糖尿病組和非糖尿病組患者臨床基線特征比較[例（%）]

2.3 糖尿病組和非糖尿病組隨訪3年MACE發(fā)生率比較

糖尿病組1 038例（95.8%）、非糖尿病組2 766例（96.2%）患者完成了3年隨訪。如表3和圖1所示，（1）主要終點：與非糖尿病組比較，糖尿病組MACE發(fā)生率偏高[15.32%（159/1 038）vs.14.14%（391/2 766）]，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.35）；兩組全因死亡、心肌梗死、血運重建發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，其中雖然糖尿病組血運重建發(fā)生率高于非糖尿病組[10.31%（107/1 038）vs.8.46%（234/2 766）]，但差異也無統(tǒng)計學意義（P=0.08）。（2）次要終點：與非糖尿病組比較，糖尿病組TLF的發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學意義[8.29%（86/1 038）vs.7.52%（208/2 766），P=0.43]。糖尿病組靶病變血運重建發(fā)生率高于非糖尿病組[4.14%（43/1 038）vs.2.78%（77/2 766），P=0.03]，差異有統(tǒng)計學意義。

表2 糖尿病組和非糖尿病組LM病變和術(shù)中操作特征比較[例（%）]

表3 糖尿病組和非糖尿病組患者隨訪3年主要不良心血管事件發(fā)生率比較 [例（%）]

圖1 兩組主要不良心血管事件及其組分的 Kaplan-Meier曲線

3年隨訪中糖尿病組和非糖尿病組學術(shù)研究聯(lián)合會（ARC）定義的支架內(nèi)血栓事件、出血事件發(fā)生率差異也均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

2.4 以靶病變血運重建為終點的Cox多因素分析（表4）

將年齡、性別、高血壓、高脂血癥、糖尿病、腦血管疾病、外周血管疾病、吸煙、術(shù)前SYNTAX評分、術(shù)后殘余SYNTAX評分納入多因素Cox分析模型中，結(jié)果顯示，術(shù)后殘余SYNTAX評分為靶病變血運重建的獨立預測因素（HR=1.08，95%CI：1.03～1.13，P=0.001），而糖尿病并非靶病變血運重建的獨立預測因素（HR=0.94，95%CI：0.48～1.87，P=0.84）。

表4 以靶病變血運重建為終點的Cox多因素分析

3 討論

近年來，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和生活方式的改變，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，糖尿病和冠心病的患病率逐年增高[7-8]。糖尿病患者常常有其自身特點，一般以女性、高齡、肥胖者居多[9-10]。本研究中，糖尿病組年齡偏大，糖尿病組女性和BMI也高于非糖尿病組，與既往研究一致。同時，糖尿病組中合并高血壓、高脂血癥、腦血管疾病、外周血管疾病的比例明顯高于非糖尿病患者。糖尿病組患者冠狀動脈粥樣硬化程度具有明顯彌漫、多支冠狀動脈受累、病變較長的特點，術(shù)前SYNTAX評分和術(shù)后殘余SYNTAX評分亦較非糖尿病組高。既往研究證實，冠心病合并糖尿病患者中其他危險因素亦增多，危險因素共同作用于心血管系統(tǒng)，影響疾病的發(fā)生和發(fā)展進程，造成病變更加彌漫和復雜[11-12]，本研究也證實了這一點。因此，糖尿病患者再次血運重建發(fā)生率更高，PCI后支架內(nèi)再狹窄及血栓形成風險更高，PCI后死亡及心肌梗死事件增多[13]。一項中國人群的研究顯示，糖尿病合并冠心病患者在介入治療后2年內(nèi)接受再次血運重建的比例較非糖尿病患者明顯增多[14]，本研究亦證實了這一點，糖尿病組靶病變血運重建率高于非糖尿病組。但兩組患者在MACE和TLF方面的均差異無統(tǒng)計學意義。

冠狀動脈LM病變一直都是冠心病治療的重要難題，一度被視為PCI的“禁區(qū)”，尤其是合并糖尿病的患者。CABG曾是LM病變首選治療措施?，F(xiàn)行指南對冠狀動脈LM病變血運重建，CABG仍然是唯一的I類推薦方式。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步以及圍術(shù)期抗凝及長期抗血小板藥物、二級預防措施等改進，PCI的應用范圍越來越廣。在DES應用于臨床后，尤其是新一代藥物涂層可降解支架的問世，已經(jīng)有多項大規(guī)模研究顯示DES顯著降低冠心病合并2型糖尿病患者的支架再狹窄和術(shù)后MACE發(fā)生率[15-16]。EXCEL研究糖尿病亞組分析顯示，雖然糖尿病患者的3年復合終點發(fā)生率高于非糖尿病患者，但無論是3年的主要終點還是次要終點，PCI和CABG在糖尿病組和非糖尿病組患者中的療效無明顯差異[17]。隨著證據(jù)的增多，指南對于冠狀動脈LM病變血運重建的推薦也發(fā)生相應改變。在2018年歐洲心肌血運重建指南中，SYNTAX評分≤22分的冠狀動脈LM病變患者行PCI的推薦等級上升至Ⅰa類，且證據(jù)等級為A級。而對于中?；颊撸b于EXCEL研究和NOBLE研究的5年隨訪尚未完成，PCI仍然維持Ⅱa類推薦[18]。本研究經(jīng)過3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，LM病變患者介入治療預后與是否合并2型糖尿病無明確相關(guān)性，兩組在全因死亡、心肌梗死、血運重建方面均無明顯差異，僅糖尿病組靶病變血運重建率稍高于非糖尿病組，與EXCEL研究糖尿病亞組結(jié)果相符。SYNTAXⅡ評分是指導復雜冠狀動脈病變血運重建策略的重要工具，尤其在冠狀動脈LM病變的血運重建方面有重要的指導意義[19]，該評分也未將糖尿病納入其危險因素，此研究亦未發(fā)現(xiàn)糖尿病是CABG和PCI后死亡的獨立預測因子[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，PCI后的不良事件并未增加，糖尿病并非PCI后不良結(jié)局的獨立危險因素。一項納入6 801例PCI后患者的研究得出了同樣結(jié)論，糖尿病患者較非糖尿病患者有更高的靶血管重建率，但心原性死亡率和急性心肌梗死發(fā)生率相似[21]。有研究顯示，糖化血紅蛋白較糖尿病本身對PCI后預后的預測價值更高[22-23]。

本研究有一定的局限性，該項研究只隨訪了3年，但動脈粥樣硬化的進程是非常緩慢的，需要更長時間的隨訪來進一步驗證結(jié)果。

綜上所述，冠狀動脈LM病變合并2型糖尿病患者PCI后隨訪3年MACE發(fā)生率與非糖尿病患者無明顯差異，本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病不是冠狀動脈LM病變PCI后不良事件的獨立預測因子。這提示，對于冠狀動脈LM病變合并2型糖尿病患者，通過嚴格控制適應證，應用新型介入器械、技術(shù)手段及合理的二級預防方案，也可行PCI。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突