伴有左心室擴(kuò)大的兒童肥厚型心肌病臨床特征及預(yù)后

繆文華 劉曉燕

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種以心肌肥厚為特征的心肌疾病，主要表現(xiàn)為左心室增厚，需排除負(fù)荷增加，如高血壓、主動脈縮窄、主動脈瓣狹窄等引起的左心室壁增厚[1]。國外流行病學(xué)研究顯示，HCM 約占兒童心肌病的42%，是兒童及青壯年心臟性猝死最重要的原因之一[2]。成人HCM 的收縮功能大多正常，而舒張功能受損，左心室舒張末期容積減少或正常[3]，部分終末期發(fā)生左心室腔擴(kuò)大，類似于擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）的改變，即肥厚型心肌病擴(kuò)張期，其預(yù)后差，主要死于心力衰竭（簡稱心衰）及猝死[4]。兒童HCM病因與成人相比更復(fù)雜，臨床表現(xiàn)的多樣性、異質(zhì)性更明顯，可在任何年齡階段發(fā)展為心衰，部分兒童診斷時即有左心室腔的擴(kuò)大和左室收縮功能減退。國外研究表明，兒童HCM可表現(xiàn)為單純性HCM，也可表現(xiàn)為合并DCM或限制型心肌病的混合表型，其預(yù)后較差，可能發(fā)生死亡及需要心臟移植風(fēng)險(xiǎn)較大[5]，但有關(guān)伴有左心室擴(kuò)大的HCM 兒童的臨床特征和預(yù)后較少見報(bào)道。本文回顧分析61例HCM患兒的臨床資料，總結(jié)伴有左心室擴(kuò)大的HCM 在兒童HCM中的占比，并探討其臨床特征及預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2008 年7 月至2020 年3 月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院治療，并經(jīng)臨床、超聲心動圖檢查確診的HCM 患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次住院超聲心動圖檢查顯示左心室壁厚度增加超過同體表面積兒童左心室壁厚度平均值加2 個標(biāo)準(zhǔn)差（即Z>2）[7]；②0～18 歲的住院兒童。排除標(biāo)準(zhǔn)：①負(fù)荷增加如高血壓、先天性心臟病、主動脈瓣狹窄等引起的左心室壁增厚；②運(yùn)動員心室肥厚；③糖尿病母親分娩的嬰兒；④先天性心臟病、心臟瓣膜病、心肌炎、川崎病及冠狀動脈起源異常等缺血性心臟病等引起的左心室擴(kuò)大。

根據(jù)首次住院超聲心動圖檢查的左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）Z值（LVEDD-Z），將研究對象分為左心室擴(kuò)大組（LVEDD-Z＞2）和對照組（LVEDD-Z≤2）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集及隨訪 收集HCM 兒童首次住院確診期間（基線）臨床資料包括基本資料、臨床癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查、基因檢測結(jié)果等。首次出院后住院、門診或電話隨訪至2020年4月或全因死亡。隨訪臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果及評估預(yù)后，并對臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)臨床特征及預(yù)后。如果同一患兒多次住院，調(diào)取病歷后取首次住院確診HCM的資料為基線資料，其他資料為隨訪資料。

1.2.2 超聲心動圖評估、Z值計(jì)算 平靜狀態(tài)下超聲心動圖估測左心室流出道壓力階差≥30 mmHg 為梗阻性HCM（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM），否則為非梗阻性HCM[1]。肺動脈收縮壓估測根據(jù)右心房壓力+4 V2計(jì)算（V 為三尖瓣反流最大速度）[8]，肺動脈收縮壓≥30 mmHg 判斷為肺高壓（pulmonary hypertension，PH）[9]。左室收縮功能評價指標(biāo)：左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）<55% 為下降，左心室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）<28%為下降[10]。左室舒張功能評價指標(biāo)：二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲罅魉?左心房收縮期最大流速（E/A）<1或>2表示舒張功能下降；以超聲心動圖正常參考值為標(biāo)準(zhǔn)，用體表面積（body surface area，BSA）標(biāo)準(zhǔn)化后的Z值判斷心臟大小及左心室壁及室間隔的厚度。計(jì)算方法為 Z值=（M-x）/SD，M 為個體實(shí)測值，x為正常參考值（同體表面積兒童）中的樣本均數(shù)，SD 為正常參考值中的樣本標(biāo)準(zhǔn)差。BSA（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×體質(zhì)量（kg）-0.1529[9]。

1.2.3 心功能評估 年長兒（>3歲）采用 NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)；嬰幼兒采用改良ROSS心衰分級計(jì)分法，0～2分為心功能Ⅰ級，3～6分為心功能Ⅱ級，7～9分為心功能Ⅲ級，10～12分為心功能Ⅳ級。

1.2.4 預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn) ①好轉(zhuǎn)：心功能分級減少1級或1 級以上或臨床表現(xiàn)較診斷時好轉(zhuǎn)；②無變化：心功能分級或臨床表現(xiàn)較診斷時無變化；③惡化：心功能分級增加1級或1級以上或臨床表現(xiàn)較診斷時加重；④死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入61例患兒。左心室擴(kuò)大組14例（23.0%），診斷年齡2～110 月，男10 例、女4 例；對照組47 例（77.0%），診斷年齡9 d～14 歲，男30 例、女17 例。左心室擴(kuò)大組心力衰竭、心功能分級Ⅲ和Ⅳ級以及房性期前收縮比例均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 基線超聲心動圖比較

左心室擴(kuò)大組超聲心動圖提示LVEF 及LVFS 同時下降7 例（7/14），僅有LVEF 下降1 例，僅有LVFS下降1例。以上9例（9/14）臨床均有心衰表現(xiàn)，其中7例（7/9）診斷年齡≤6月。

基線超聲心動圖顯示左心室擴(kuò)大組的左心房擴(kuò)大、右心室擴(kuò)大、中重度三尖瓣反流、LVEF<55%、舒張功能下降的比例均高于對照組，LVEDD-Z、右心室內(nèi)徑（RVD）-Z均高于對照組，左心房內(nèi)徑（LAD）-Z、LVEF、LVFS 均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 基因檢測結(jié)果

61例患兒中13例（21.3%）行基因檢測，9例陽性。其中肌小節(jié)蛋白基因突變4 例（4/13），均無心外表現(xiàn)；糖原貯積?、蛐停╣lycogen storage disease typeⅡ，GSDⅡ）3例，Noonan綜合征2例，以上5例均有心外表現(xiàn)。

在左心室擴(kuò)大組中，5例（5/14）行基因檢測，3例陽性，其中MYH7基因合并TTN基因變異1例，MYH7基因變異1例，GSDⅡ1例。在對照組中，8例（8/47）行基因檢測，6例陽性，其中提示MYH7基因變異2例，GSDⅡ2例，Noonan綜合征2例。

2.4 隨訪及預(yù)后評估

左心室擴(kuò)大組中隨訪12例（85.7%），隨訪中位時間13.5（0.5～48.3）月，失訪2例。7例完成超聲心動圖隨訪。其中4例診斷后7天、5月、22月及24月隨訪超聲心動圖提示左心室大小恢復(fù)至正常；另外3例診斷后7 天、3 月及36 月隨訪超聲心動圖提示左心室較前擴(kuò)大。隨訪12例患兒中4例病情好轉(zhuǎn)，3例病情惡化。其中MYH7基因合并TTN基因變異1例，診斷年齡7歲，診斷初期即有左心室擴(kuò)大及LVEF和LVFS同時下降，以暈厥、中重度心衰為主要表現(xiàn)，反復(fù)心衰惡化；隨訪超聲心動圖提示左心室進(jìn)行性擴(kuò)大，心功能進(jìn)行性惡化（LVEF及LVFS較前下降）。GSDⅡ1例，診斷年齡為4 月，診斷后7 天隨訪超聲心動圖提示左心室較前明顯擴(kuò)大（LVEDD-Z：2.98對7.07）。5例（41.7%）死亡，診斷年齡均＜1歲。其中4例在診斷后3月內(nèi)死亡，該4例死亡年齡均≤6月，均因心衰惡化死亡；1例死因不明（死亡年齡3歲9個月），非猝死。

表1 左室擴(kuò)大組和對照組兒童HCM基線資料比較

表2 左室擴(kuò)大組和對照組兒童HCM基線超聲心動圖比較

對照組隨訪35 例（74.5%），隨訪中位時間3.0（1.0～37.0）月，失訪12例。14例（14/47）患兒超聲心動圖中位隨訪時間為10.0（1.0～48.0）月（范圍0.23～100月），均未發(fā)現(xiàn)左心室擴(kuò)大。10 例病情好轉(zhuǎn)，4 例病情無變化，2例病情惡化，其中1例為GSDⅡ，反復(fù)因心衰惡化住院，隨訪中未發(fā)現(xiàn)左心室擴(kuò)大。19例（54.3%）死亡，其中17 例診斷年齡＜1 歲，18 例診斷后1 年內(nèi)死亡（其中診斷后3月內(nèi)死亡14例）；死亡年齡≤6月者10 例。18 例（18/19，94.7%）因心衰惡化死亡，其中1 例為GSD Ⅱ，未隨訪超聲心動圖；1 例猝死，為MYH7基因變異。

3 討論

HCM 擴(kuò)張期在成人HCM 中是一種特殊而少見的演變結(jié)果，通常發(fā)生在HCM 的終末期，與DCM 的形態(tài)和功能特征相似。研究顯示，HCM擴(kuò)張期的發(fā)生率3.4%～8.8%，成人HCM演變?yōu)镠CM擴(kuò)張期需要較長時間（12.0～14.1 年），主要表現(xiàn)為室壁變薄，左心室擴(kuò)大及收縮功能降低[4]。部分兒童HCM 診斷時即出現(xiàn)左心室擴(kuò)大，本組患兒診斷時即伴有左心室擴(kuò)大者占23.0%，較成人比例高，且有或無左心室擴(kuò)大的兩組患兒的心室壁厚度并無差異，其原因可能與兒童HCM 的病因及表現(xiàn)型更為復(fù)雜，先天性代謝缺陷病、畸形綜合征、神經(jīng)肌肉性疾病等占比較大，病情更重有關(guān)[11]。研究證明，成人HCM的診斷年齡、家族猝死史、肌鈣蛋白升高等對HCM 擴(kuò)張期的演變有一定預(yù)測作用[5]。左心室擴(kuò)大組患兒在以上幾個方面與左心室不擴(kuò)大組無差異。左心室擴(kuò)大組中部分（64.3%）患兒診斷時即發(fā)現(xiàn)LVEF和LVFS同時下降或其中之一下降，且均伴有心衰臨床表現(xiàn)，其中77.8%的診斷年齡≤6 月，而有超聲心動圖隨訪資料的14 例無左心室擴(kuò)大組患兒，中位超聲心動圖隨訪10個月，無一例發(fā)生左心室擴(kuò)大。結(jié)合DCM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及國外研究[6,10]，考慮部分兒童HCM的左心室擴(kuò)大并非HCM長期演變的結(jié)果，而本就是一種臨床表型，即HCM合并DCM 的混合表型可能。本組患兒中1 例在診斷時有心衰臨床表現(xiàn)，左心室稍擴(kuò)大（LVEDD-Z為2.73），舒張功能下降而LVEF及LVFS正常，7天后隨訪超聲心動圖左心室大小即恢復(fù)正常，臨床心衰也減輕，提示少部分HCM兒童的左心室擴(kuò)大由心衰導(dǎo)致。此外，部分代謝性心肌病如典型嬰兒型GSD Ⅱ病情亦可快速進(jìn)展引起左心室擴(kuò)大伴收縮功能下降。GSDⅡ由編碼酸性α-葡萄糖苷酶（acid alpha-glucosidase，GAA）基因變異引起，導(dǎo)致溶酶體內(nèi)GAA 活性缺乏或顯著降低，糖原不能降解而沉積，并引起一系列臨床表現(xiàn)。典型嬰兒型GSDⅡ患者GAA活性完全或幾乎完全喪失，起病早，進(jìn)展快，心肌受累嚴(yán)重，早期表現(xiàn)為心肌肥厚，并進(jìn)行性加重，出生后數(shù)月即可出現(xiàn)左心室擴(kuò)大及嚴(yán)重的心功能不全[10,12]。本組左心室擴(kuò)大患兒中發(fā)現(xiàn)1例4月齡GSD Ⅱ患兒，其在診斷時即發(fā)現(xiàn)左心室擴(kuò)大伴LVEF 及LVFS 下降，且短時間隨訪超聲心動圖提示左心室進(jìn)行性擴(kuò)大，與以上觀點(diǎn)相符。而另外2 例GSD Ⅱ患兒初診年齡分別為3 月齡和5 月齡，初診時無左室擴(kuò)大，這可能與GSD的臨床表型及病情嚴(yán)重程度各異（主要取決于殘留GAA活性）有關(guān)[13]，亦可能由于其處于病情早期尚未發(fā)展至左心室擴(kuò)大，但是本研究并未行GAA活性檢測且未規(guī)律隨訪超聲心動圖，無法進(jìn)一步證實(shí)。

在超聲心動圖方面，心臟收縮功能的評估主要依據(jù)EF、FS 等參數(shù)，在HCM 中常處于正常甚至增高狀態(tài)[13]。舒張功能障礙是HCM 的重要特征，也是引起癥狀的重要因素[14]。左房容積是判斷疾病嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)，左房擴(kuò)大增加心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)疾病進(jìn)展，收縮功能明顯減低，應(yīng)積極處理[13-14]。本研究的左心室擴(kuò)大患兒中，左心房擴(kuò)大、收縮功能下降及舒張功能下降比例均較高，臨床心衰及中重度心衰發(fā)生比例也較高。此外，左心室擴(kuò)大組的中重度三尖瓣反流及右心室擴(kuò)大比例亦較高，而中重度三尖瓣反流提示右心系統(tǒng)負(fù)荷增加。三尖瓣反流考慮為繼發(fā)性，右心室擴(kuò)大后導(dǎo)致三尖瓣環(huán)擴(kuò)張和三尖瓣受到牽拉、張力增加是其發(fā)生最主要的機(jī)制，而右心室擴(kuò)大考慮是左心室壓力及容量超負(fù)荷的傳遞導(dǎo)致，因此也間接提示左心室功能障礙程度重[15]。因此，伴有左心室擴(kuò)大的兒童HCM心衰發(fā)生率更高，程度更嚴(yán)重，左心室功能障礙程度更重，故而應(yīng)更積極治療及嚴(yán)密隨訪。

大多數(shù)情況下，肌小節(jié)蛋白基因變異引起的HCM是單一雜合子突變，而約6%的患兒有1 個以上的肌小節(jié)蛋白基因變異（包括一個基因的雙等位變異或多個基因的雜合變異）[3,16]。本研究中左心室擴(kuò)大患兒中有1例基因檢測提示MYH7合并TTN兩種肌小節(jié)蛋白基因變異，在隨訪中患兒心衰反復(fù)惡化。HCM小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，雙基因變異的HCM 小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重心衰、快速進(jìn)展至左室擴(kuò)張伴收縮功能障礙的擴(kuò)張型心臟表型的發(fā)生率更高[17]，與本例雙基因變異患兒臨床表現(xiàn)及隨訪結(jié)果相符。因此，部分伴有左心室擴(kuò)大的HCM患兒亦可能與雙基因變異致病情快速進(jìn)展有關(guān)，而此類HCM患者預(yù)后可能欠佳[16]。

此外，TTN 基因是DCM 中最常見的肌小節(jié)蛋白變異基因之一，TTN 基因變異的HCM 有心室擴(kuò)大表現(xiàn)[18]，但其作為HCM病因報(bào)道少見[1]。MYH7基因雖然是HCM 最常見變異基因之一，但也可引起DCM，約占家族性DCM變異基因的5%～10%[19]，因此不排除MYH7基因也可引起左心室擴(kuò)大表型；而同一基因可以產(chǎn)生不同的表型，心肌病的每一種表型都是由眾多基因變異（遺傳異質(zhì)性）中的一種引起的[18]，而且導(dǎo)致DCM與HCM變異之間重疊程度相當(dāng)高[20]，因此伴有左心室擴(kuò)大的HCM亦可能與TTN基因變異或者基因表達(dá)的異質(zhì)性有關(guān)。

長期隨訪研究顯示，嬰幼兒和兒童時期診斷的HCM 在診斷后1年內(nèi)病死率高，1年以后死亡和心臟移植的發(fā)生率顯著降低，1 年后的生存率為86%，10年為80%，20年為78%[21]。本研究中患兒病死率在診斷1年后顯著降低，與此研究相符，但診斷1年內(nèi)生存率均較低，可能與本研究中患兒均為住院病例，病情較重，大多數(shù)診斷年齡<1歲有關(guān)[6]。研究證明，HCM合并DCM的混合型心肌病、存在心衰、LVEF降低是HCM 患兒死亡及心臟移植的重要危險(xiǎn)因素，提示預(yù)后差[6]。但是由于本研究隨訪時間不足，且兩者隨訪時間差異較大，因此無法進(jìn)行生存分析，進(jìn)一步探討伴有左心室擴(kuò)大的HCM兒童的預(yù)后。

綜上所述，部分HCM 患兒在診斷初期即出現(xiàn)左心室擴(kuò)大，其占比并不低，原因考慮為HCM 合并DCM 的混合型或者心衰引起，也可能與代謝性心肌病、多基因變異導(dǎo)致病情快速進(jìn)展或者基因表達(dá)的異質(zhì)性有關(guān)。伴有左心室擴(kuò)大的HCM 兒童的心衰發(fā)生率較高，程度更嚴(yán)重，主要死亡原因?yàn)樾乃?。因此對于伴有左心室擴(kuò)大的兒童HCM 應(yīng)積極尋找病因，盡早對因、對癥治療，積極密切隨訪。