法洛四聯(lián)癥產(chǎn)前心臟超聲評估現(xiàn)狀

張冰瑤 武育蓉

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒心血管科（上海 200092）

法洛四聯(lián)癥（tetralogy of Fallot，TOF）是新生兒期最常見的青紫型先天性心臟病，約占先天性心臟病的7%～10%，在活產(chǎn)新生兒中的發(fā)生率約1/3600[1-2]。以往進行產(chǎn)前心臟畸形超聲篩查時，掃查的切面多為單純的四腔心切面，導(dǎo)致產(chǎn)前較多TOF胎兒未被測出，胎兒中的患病率遠低于嬰兒[3]，產(chǎn)前診斷率低至22%[4]。隨著產(chǎn)前檢查意識及技術(shù)的提升，掃查重點已增加為至少包括左心室流出道、右心室流出道及三血管（氣管）切面在內(nèi)的多個切面，TOF的產(chǎn)前檢出率也隨之明顯升高[4]。得益于心臟外科的迅速發(fā)展，TOF患兒術(shù)后25年生存率可達到94.5%[5]，40年生存率達到72%[6]，但仍有部分患兒由于術(shù)后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥而預(yù)后欠佳。TOF患兒的遠期預(yù)后與是否接受跨瓣的手術(shù)方式密切相關(guān)[7]，心臟畸形嚴重程度直接決定了手術(shù)方式的選擇，通過產(chǎn)前心臟評估可以為將來手術(shù)的地點、時機、方式及效果提供初步參考，便于胎兒父母在胎兒出生前做好充分的計劃與準備，因此TOF產(chǎn)前心臟評估具有重要意義。超聲具有無輻射、檢查快速、操作便捷等優(yōu)勢，是TOF產(chǎn)前心臟評估的首選方式。然而，不同孕期心臟超聲評估所提供的信息精準程度不同。孕早期胎兒的心腔及大血管處于分化發(fā)育的初級階段，評估結(jié)果的準確性較低；孕中期胎兒心臟發(fā)育較為成熟，心臟形態(tài)及血流異常的表現(xiàn)更加明顯，此時對疾病嚴重程度的評估結(jié)果較為準確；孕晚期胎兒階段的心臟發(fā)育已基本完成，產(chǎn)前評估的結(jié)果與產(chǎn)后結(jié)果的相關(guān)性更大。目前TOF產(chǎn)前心臟超聲評估的時間主要集中在孕中晚期。本文就TOF產(chǎn)前心臟超聲評估的現(xiàn)狀總結(jié)如下。

1 TOF的孕中期心臟超聲評估

目前可用于孕中期心臟超聲評估的指標主要有以下幾種。

1.1 肺動脈瓣與主動脈瓣比值

在胚胎發(fā)育時，圓錐動脈干分隔發(fā)育形成肺動脈、主動脈、肺動脈瓣（pulmonary valve，PV）與主動脈瓣（aortic valve，AoV），因此右心室流出道和左心室流出道的發(fā)育密切相關(guān)。TOF 胎兒的PV 發(fā)育不良和AoV的增寬騎跨伴發(fā)而行，PV與AoV比值（PV/AoV）可以顯示出PV與AoV的相對發(fā)育程度。

1995年有研究指出，產(chǎn)前肺動脈與主動脈比值與TOF胎兒出生后疾病嚴重程度成負相關(guān)，重度TOF胎兒的肺動脈與主動脈比值明顯小于輕度TOF胎兒[8]。之后的研究表明，除肺動脈與主動脈以外，PV及AoV也可提示TOF 胎兒的心臟發(fā)育情況。文獻報道，PV/AoV 與TOF 胎兒生后是否需要早期通過介入或手術(shù)方式增加肺血流量有關(guān)，生后30天內(nèi)需要干預(yù)的新生兒與出生30天后接受干預(yù)者相比，產(chǎn)前PV/AoV值更小[9]。另有研究顯示，PV/AoV<0.6預(yù)測新生兒期干預(yù)的靈敏度為69%，特異度為71%[10]。回顧分析47例平均胎齡22周的TOF胎兒顯示，生后接受前列腺素干預(yù)的患兒產(chǎn)前PV/AoV值更小[11]。

PV/AoV 值除了與生后早期是否需要干預(yù)相關(guān)外，還與TOF 胎兒生后接受的手術(shù)方式相關(guān)。研究顯示，生后接受跨瓣手術(shù)患兒產(chǎn)前PV/AoV 值（0.57±0.12）明顯小于保瓣手術(shù)患兒（0.65±0.1），胎兒期PV/AoV值與生后行跨瓣手術(shù)的可能性呈負相關(guān)，PV/AoV值<0.65的胎兒在出生后更可能接受跨瓣的手術(shù)方式[11]。

PV/AoV 值方便、直觀地顯示出PV 的發(fā)育程度，不僅可以提示TOF 胎兒的心臟發(fā)育情況，評估PV 狹窄的嚴重程度，而且可以初步判斷胎兒在出生早期是否需要接受藥物、介入或手術(shù)干預(yù)，同時還能初步預(yù)測胎兒出生后可能接受的手術(shù)方式，提供與遠期預(yù)后相關(guān)的評估信息。PV/AoV 值可提供豐富的產(chǎn)前評估內(nèi)容，是TOF產(chǎn)前心臟超聲評估的首選指標。

1.2 肺動脈瓣Z值（pulmonary valve Z-score，PVZ）

2005 年研究者提出將應(yīng)用于評估兒童心臟結(jié)構(gòu)的Z值用于評估胎兒的心臟結(jié)構(gòu)。在測量來自加拿大及英國的130例孕15～39周正常胎兒的心臟超聲指標后，建立了依據(jù)胎兒孕周、雙頂徑或股骨長度計算Z值的方程，從而開啟了胎兒心臟結(jié)構(gòu)的定量評估[12]。之后通過2 735例孕17～41周美國胎兒的心臟超聲指標，推導(dǎo)出更加簡便的Z值計算方法[13]。

對于TOF 胎兒來說，PV 的生長發(fā)育情況決定了疾病的嚴重程度，因此計算PVZ對TOF的產(chǎn)前評估具有重要意義。根據(jù)孕18～28 周測量的PVZ 將TOF 胎兒分為2組比較后發(fā)現(xiàn)，PVZ<-3.5的胎兒在出生后更容易出現(xiàn)青紫，術(shù)前血氧飽和度更低，生后1 個月內(nèi)接受手術(shù)干預(yù)的可能性更大[14]。與PV/AoV值相似，產(chǎn)前PVZ 值也可以初步預(yù)測TOF 胎兒的生后手術(shù)方式，PVZ<-3.5的胎兒生后接受跨瓣手術(shù)方式的可能性更大。PVZ<-3.5 的胎兒生后PV 增長速度明顯小于PVZ>-3.5 者，提示胎兒期的PVZ 還可以為生后的PV 生長潛力提供參考。但目前尚無統(tǒng)一的評估胎兒期PV 發(fā)育情況并預(yù)測生后手術(shù)方式的Z 值，有待進一步研究確定。

產(chǎn)前Z 值的計算可依據(jù)孕周、股骨長度或雙頂徑，其中根據(jù)孕周計算最方便易行。由于生后的Z 值是根據(jù)體表面積計算得出，所以使用孕周計算產(chǎn)前Z 值并預(yù)測生后Z 值時會存在一定誤差。研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)體表面積計算的PVZ 明顯大于根據(jù)孕周計算的PVZ[15]。但無論選擇哪一種方式計算Z值，在生后30天內(nèi)需要手術(shù)的新生兒中，孕晚期的PVZ 明顯更小，意味著PVZ 的確是產(chǎn)前心臟評估的有力依據(jù)。由于孕晚期胎兒軀體生長加快，而PV 仍呈線性增長，所以根據(jù)體表面積計算的PVZ會高估出生后的Z值，而根據(jù)孕周計算的PVZ 則會低估出生后的Z 值，這種對生后Z 值的低估可能會導(dǎo)致在產(chǎn)前咨詢時夸大生后需要行跨瓣手術(shù)或早期手術(shù)的可能性，因此在行產(chǎn)前評估時可同時計算兩種Z 值，綜合判斷后給出建議。

1.3 肺動脈瓣下狹窄（subpulmonary stenosis，SPS）

TOF 的結(jié)構(gòu)特點之一就是PV 狹窄，因此TOF 右室流出道的評估大部分都關(guān)注于PV，然而PV不一定是右室流出道的最窄處，于是研究者提出通過測量SPS來評估右室流出道的梗阻情況[16]。為了量化SPS，提出一個新的指數(shù)SPS/DAO，即最小漏斗部內(nèi)徑與橫隔水平降主動脈（descending aorta，DAO）內(nèi)徑的比值。分析23例平均孕周（21.8±1.9）周的胎兒，產(chǎn)前PVZ與生后PVZ的相關(guān)性很低，若使用方程PVZ=-3.68+（0.91×產(chǎn)前PVZ）-（4.44×SPS/DAO）-3.19（產(chǎn)前PVZ×SPS/DAO）預(yù)測生后PVZ，則相關(guān)性非常高（r=0.82，P<0.001）。該公式可利用孕中期數(shù)據(jù)預(yù)測生后PVZ，PVZ越小則出生早期需干預(yù)及行跨瓣手術(shù)的可能性越大。SPS/DAO<0.5 提示生后1 個月內(nèi)可能需要手術(shù)修復(fù)（靈敏度100%，特異度56%），SPS/DAO<0.47 提示生后可能需要行跨瓣手術(shù)（靈敏度100%，特異度75%）。SPS/DAO可以更精確地評估右室流出道梗阻情況，但由于研究樣本量較小，有待于進一步研究證實PVZ預(yù)測公式的應(yīng)用效果。

1.4 心軸角度（cardiac axis，CAx）

CAx 是四腔切面中過室間隔的線與胎兒胸腔中線的夾角，正常為45°±20°。異常的CAx與多種先天性心臟病相關(guān)，尤其是圓錐動脈干畸形[17]?；仡櫡治?0 例孕20～27 周TOF 胎兒的CAx，發(fā)現(xiàn)45%的胎兒出現(xiàn)異常CAx（均>65°）；進一步分析發(fā)現(xiàn)異常CAx胎兒更易合并PV 閉鎖和右位主動脈弓，出生后的死亡率也更高[18]。TOF胎兒異常CAx的出現(xiàn)提示其心臟畸形程度可能更重，預(yù)后可能較差。CAx測量簡單，產(chǎn)前評估時可作為輔助評估的指標之一。

2 TOF的孕晚期心臟超聲評估

孕晚期胎兒的心臟發(fā)育已基本成熟，此時產(chǎn)前評估的準確性最高，可幫助判斷胎兒出生的時機，決定胎兒出生的地點、方式以及生后可能需要的監(jiān)護條件及干預(yù)措施，提供最準確的產(chǎn)前建議。

2.1 肺動脈瓣收縮期峰值速度（pulmonary valve peak systolic velocity，PVPSV）

有研究者提出PVPSV 可以預(yù)測TOF 胎兒生后可能接受的手術(shù)方式?；仡櫡治?3 例TOF 胎兒不同孕周的產(chǎn)前評估數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，孕19～22 周的PVPSV，在生后3個月內(nèi)需要手術(shù)干預(yù)的胎兒中明顯更大，在不同手術(shù)胎兒間尚未表現(xiàn)出差異；孕34～38周的PVPSV在早期干預(yù)組及跨瓣手術(shù)組皆明顯更大；ROC分析顯示PVPSV≥144.5 cm/s提示生后需行跨瓣手術(shù)的靈敏度及特異度都可達到100%，PVPSV的靈敏度及特異度皆表現(xiàn)良好[19]。然而在其他隊列研究中，PVPSV未表現(xiàn)出明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，且PVPSV的測量值因測量角度的不同而差異較大[16,20]。其評估意義有待更大的樣本量的研究進一步確定。

2.2 動脈導(dǎo)管（ductus arteriosus，DA）的形態(tài)及血流方向

DA 是胎兒賴以生存的血流通道，正常胎兒期血流方向為肺動脈至主動脈，即右向左分流，當(dāng)血流動力學(xué)出現(xiàn)異常時，其形態(tài)和血流方向可發(fā)生改變，在生后早期需要干預(yù)的TOF 胎兒中出現(xiàn)逆向DA 血流方向的比例明顯更高[19]。一項關(guān)于孕晚期TOF 胎兒的研究報道顯示，右室流出道梗阻（right ventricular outflow tract obstruction，RVOTO）程度不同時，DA超聲表現(xiàn)不同[21]。輕度RVOTO時，DA的形態(tài)及血流方向皆正常；中度RVOTO時，DA與降主動脈的連接仍為正常的鈍角，血流方向通常為右向左，但DA 的形態(tài)明顯偏小，頻譜多普勒可以觀察到DA 收縮期時間變短，收縮期峰值速度在正常范圍，舒張期峰值速度變高，生后心臟超聲顯示DA 很小或已經(jīng)閉合；重度RVOTO時，DA與降主動脈的連接呈銳角，DA形態(tài)狹窄、迂曲，DA內(nèi)可見逆向血流，多普勒速度波形以較高的收縮期峰值速度和幾乎無舒張期血流為特征，生后心臟超聲顯示患兒肺循環(huán)依賴于DA，生后1個月內(nèi)所有患兒都接受改良Blalock-Taussig分流術(shù)。值得注意的是，中度RVOTO胎兒中有2例生后出現(xiàn)嚴重缺氧，且前列腺素效果欠佳，需行改良Blalock-Taussig分流，提示中度RVOTO胎兒出生時DA可能已經(jīng)關(guān)閉，可出現(xiàn)嚴重缺氧，需要更為積極的產(chǎn)前及產(chǎn)后準備。

DA 形態(tài)及血流方向的改變具有時間依賴性，孕早、中期可能尚未表現(xiàn)異常，隨著病情發(fā)展孕晚期可出現(xiàn)逆向血流，因此DA 的評估應(yīng)貫穿于整個產(chǎn)前心臟評估，動態(tài)觀察DA 的情況可幫助判斷TOF胎兒生后的血流動力學(xué)狀態(tài)并提前準備必要的處理措施。

2.3 Tei指數(shù)（Tei index，TI）

TOF 胎兒若合并PV 缺如，可加重右心室的容量負荷，造成右心室功能下降。TI可用于評估TOF胎兒的心功能。其計算公式：TI=（ICT+IRT）/ET，其中ICT（心室等容收縮時間）、IRT（等容舒張時間）和ET（心室射血時間）均是心動周期中的時相。TI不受孕齡、心室?guī)缀涡螒B(tài)的影響，是較為理想的評價TOF胎兒心臟功能的敏感指標[22-23]。分析8例31.1±2孕周TOF合并PV 缺如胎兒發(fā)現(xiàn)，未存活胎兒與存活胎兒相比右心室TI顯著增大，提示右心TI越大，其預(yù)后可能越差，但由于納入研究對象較少，且皆為TOF 合并PV 缺如的胎兒，對于單純TOF 胎兒TI 有無差異尚無相關(guān)研究[24]，因此TI 作為TOF 產(chǎn)前超聲評估指標的價值有待于進一步驗證。

綜上，TOF胎兒的心臟發(fā)育程度不僅與胎兒分娩后所需要的監(jiān)護條件及干預(yù)方式有關(guān)，還會影響后續(xù)手術(shù)方式的選擇。目前TOF的根治術(shù)主要分為兩種方式，一種為保留PV的保瓣手術(shù)，另一種為跨肺動脈瓣環(huán)修補的跨瓣手術(shù)。其中跨瓣環(huán)修補術(shù)由于無法保留肺動脈瓣，術(shù)后容易出現(xiàn)PV反流，導(dǎo)致右心室容量負荷加重、右心室擴張、心律失常等，遠期預(yù)后不如保瓣手術(shù)[7,25-26]。因此通過測量產(chǎn)前心臟超聲指標預(yù)測生后手術(shù)方式是產(chǎn)前心臟評估的重要目的。

隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，越來越多的超聲指標被用于TOF 的產(chǎn)前評估[20,27]，然而可幫助預(yù)測生后手術(shù)方式的指標較少。目前TOF 胎兒孕中期的PV/AoV、PVZ、SPS/DAO 及孕晚期的PVPSV 可為將來可能接受的手術(shù)方式提供初步參考，可作為TOF產(chǎn)前心臟超聲評估的關(guān)鍵指標。孕中期的CAx 及孕晚期的DA、TI可輔助評估TOF胎兒的血流動力學(xué)和心臟功能。不同指標可提供不同的產(chǎn)前評估角度，各個指標結(jié)合可提高評估的準確性，提供綜合性的產(chǎn)前建議。然而目前尚無多中心、大樣本量的研究進一步驗證這些指標的準確性及效能，缺乏統(tǒng)一的產(chǎn)前心臟超聲評估指標及其截斷值。另外TOF產(chǎn)前心臟超聲評估的時間點主要集中在孕中期及孕晚期，探索更早期的評估指標，為胎兒父母爭取更充裕的思考時間，仍是亟待產(chǎn)前心臟超聲評估醫(yī)師解決的問題。