胎兒結(jié)節(jié)性硬化癥的超聲與磁共振成像影像特征

張巧 黎新艷 黃飛雪 黃衛(wèi)?！」d

[摘要] 目的 探討胎兒結(jié)節(jié)性硬化癥的產(chǎn)前超聲檢查及磁共振成像的影像特征。 方法 選取2015年1月至2020年3月我院產(chǎn)前超聲檢出胎兒心臟腫瘤、顱內(nèi)結(jié)節(jié)的病例作為研究對象，觀察胎兒心臟腫瘤的部位、大小、數(shù)量、回聲特征，結(jié)合磁共振檢查及基因檢測結(jié)果進(jìn)行特征性分析。 結(jié)果 在183 736例胎兒心臟產(chǎn)前超聲篩查中，發(fā)現(xiàn)心臟腫瘤69例，發(fā)生率為0.38‰（69/183 736），腫瘤表現(xiàn)為類圓形實(shí)性高回聲結(jié)節(jié)，部位分別位于心室、心房、室間隔、流出道內(nèi)。69例心臟腫瘤胎兒中，30例行胎兒顱腦MRI檢查，陽性17例，陰性13例;7例行TSC基因位點(diǎn)檢測，陽性6例，陰性1例;13例行胎兒心臟超聲隨診，腫瘤增大12例（伴增多4例），腫瘤大小及數(shù)量不變1例;臨床最終確診TSC共20例，發(fā)生率為0.11‰（20/183 736）。 結(jié)論 胎兒心臟腫瘤的大小、數(shù)量隨孕齡增大而發(fā)生變化，腫瘤體積越大、數(shù)量越多，最終診斷結(jié)節(jié)性硬化癥的可能性越大，預(yù)后越差。產(chǎn)前超聲隨診觀察心臟橫紋肌瘤的影像特征，結(jié)合磁共振檢查及基因檢測，能為臨床及時診斷結(jié)節(jié)性硬化癥提供幫助。

[關(guān)鍵詞] 產(chǎn)前超聲;結(jié)節(jié)性硬化癥;磁共振成像;胎兒;心臟橫紋肌瘤

[中圖分類號] R714.55? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）06-0112-04

The ultrasound and magnetic resonance imaging features of fetal tuberous sclerosis

ZHANG Qiao1? ?LI Xinyan1? ?HUANG Feixue1? ?HUANG Weibao2? ?GENG Guoxing3

1.Department of Ultrasound， Maternity and Child Health Care of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530000， China; 2.Department of Radiology， Maternity and Child Health Care of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530000， China; 3.Genetic and Metabolic Center Laboratory， Maternity and Child Health Care of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530000， China

[Abstract] Objective To investigate the imaging characteristics of prenatal ultrasound and magnetic resonance imaging of fetal tuberous sclerosis. Methods The cases of fetal heart tumors and intracranial nodules detected by prenatal ultrasound detection from January 2015 to March 2020 were selected as the research objects. The location， size， number， and echo characteristics of the heart tumors were observed. The characteristic analysis was performed combined with the results of MRI and genetic testing. Results A total of 69 cases of cardiac tumors were found in 183 736 cases of the fetal heart by prenatal ultrasound screening， with an incidence of 0.38‰（69/183 736）. The tumors appeared as round-shaped solid hyperechoic nodules， which occurred in the ventricle， atria， ventricular septum and outflow tract. Among 69 cases of fetal heart tumors， 30 cases underwent fetal brain MRI， 17 cases were positive， and 13 cases were negative; 7 cases were tested for TSC gene locus， 6 cases were positive， and 1 case was negative. Among them， 13 cases underwent fetal cardiac ultrasound follow-up， 12 cases had enlarged tumors with 4 cases increased， and 1 case remained the same in size and number. A total of 20 cases of TSC were finally confirmed clinically， and the incidence was 0.11‰ （20/183 736）. Conclusion The size and number of fetal heart tumors change with the increase of gestational age. The larger the tumor volume and the number， the greater the possibility of the final diagnosis of tuberous sclerosis and the worse the prognosis. Prenatal ultrasound follow-up observation of the imaging characteristics of cardiac rhabdomyomas， combined with magnetic resonance examination and genetic testing， can provide help for the clinical diagnosis of tuberous sclerosis in a timely manner.

[Key words] Prenatal ultrasound; Tuberous sclerosis; Magnetic resonance imaging; Fetus; Cardiac rhabdomyomas

結(jié)節(jié)性硬化癥（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，主要臨床癥狀為皮脂腺瘤、癲癇、智力低下等，其表現(xiàn)為中樞神經(jīng)、心臟、腎臟、皮膚等多器官系統(tǒng)受損，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害最常見，多數(shù)患兒首次就診原因以癲癇發(fā)作為主[1]，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，準(zhǔn)確的診斷對于這類患者的監(jiān)測和治療至關(guān)重要[2]。胎兒TSC的首要表現(xiàn)是心臟橫紋肌瘤（Cardiac rhabdomyomas，CR），患有心臟橫紋肌瘤的胎兒半數(shù)以上合并結(jié)節(jié)性硬化癥。本研究對胎兒心臟腫瘤的超聲特征進(jìn)行匯總，結(jié)合胎兒頭顱磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）檢查，總結(jié)分析結(jié)節(jié)性硬化癥的影像特征，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2020年3月在本院進(jìn)行產(chǎn)前超聲篩查的孕婦183 736例（同一胎兒多次檢查僅算1例），發(fā)現(xiàn)胎兒心臟腫瘤69例，孕婦年齡18～40歲，平均28.8歲，孕齡22～36周，平均27.6周。69例胎兒中，30例行頭顱MRI檢查，7例進(jìn)行TSC基因位點(diǎn)檢測，13例行胎兒心臟超聲隨診。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查? 采用美國GE Voluson E6彩色多普勒超聲診斷儀，C1-5-D腹部探頭，頻率為2～7 MHz;GE Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀，RAB4-8-D腹部探頭，頻率為4～8 MHz;TOSHIBA Aplio500彩色多普勒超聲診斷儀，PVT-375BT腹部探頭，頻率為2～6 MHz，選擇胎兒條件檢查。主要對胎兒心臟、顱腦進(jìn)行超聲檢查，在四腔心、左右心室流出道及三血管等切面多角度觀察腫瘤的部位、大小、數(shù)量、回聲特征及對流入道或流出道是否造成梗阻等。

1.2.2 MRI檢查? 使用荷蘭PhilipsAchieva 1.5 T超導(dǎo)磁共振設(shè)備，8通道相控陣體部線圈，采用單次激發(fā)快速自旋回波（Single shot-turbo spin echo，SS-TSE）、平衡式快速梯度回波（Balance-fast field echo，B-FFE）、擴(kuò)散加權(quán)成像（Diffusion weighted imaging，DWI）進(jìn)行檢查。SS-TSE采用TSE序列（TR 15 000 ms，TE 172 ms，F(xiàn)OV 350 mm，NAS 1次，層厚5 mm，層間距1 mm），B-FFE序列采用EPI（Echo planar imaging）序列（TR 3.6 ms，TE 1.8 ms，F(xiàn)OV 350 mm，NAS 1次，層厚5 mm，層間距1 mm），分別進(jìn)行胎兒顱腦矢狀位、冠狀位、橫軸位掃描;DWI序列僅采用橫軸位掃描（b值為0、800，TR 877 ms，TE 65 ms，F(xiàn)OV 350 mm，NAS 1次，層厚5 mm，層間距1 mm）。

1.2.3 基因檢測? 檢查前告知產(chǎn)前診斷的必要性，孕婦均簽署知情同意書，根據(jù)具體孕齡抽取羊水或臍血，所得標(biāo)本置于-20℃冰箱冷凍，送至本院遺傳代謝中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行遺傳學(xué)檢查，提取組織或血液DNA，應(yīng)用目標(biāo)區(qū)域捕獲技術(shù)對TSC1和TSC2基因的外顯子及其±10 bp范圍內(nèi)的內(nèi)含子區(qū)域進(jìn)行測序，并進(jìn)行Sanger測序驗(yàn)證，尋找致病基因。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

由2名具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)師對超聲心動圖異常的胎兒進(jìn)行討論，明確診斷結(jié)果，意見不統(tǒng)一時，由3名以上醫(yī)師共同討論確定，主要觀察腫瘤的部位、大小、數(shù)量、回聲特征及對血流動力學(xué)有無影響等，結(jié)合MRI檢查及基因檢測，最后匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 胎兒產(chǎn)前超聲檢查、MRI檢查、基因檢測及隨診結(jié)果匯總

產(chǎn)前超聲篩查孕婦183 736例，69例胎兒檢出心臟腫瘤，其中30例行顱腦MRI檢查，陽性17例，陰性13例;7例行TSC基因位點(diǎn)檢測，陽性6例，陰性1例，陽性結(jié)果及對應(yīng)的病例分別為：TSC1基因c.1927_1928insA（p.T643Nfs*45）雜合突變（病例3）、TSC2基因c.860_861insA（p.D288Gfs*50）雜合突變（病例8）、TSC1基因c.1896.delA（p.K632）fs雜合突變（病例11）、TSC2基因c.5228G>A（p.R1743Q）雜合突變（病例18）、TSC1基因c.2263>T（p.Q755X）雜合突變（病例19）、TSC2基因c.4078G>T（p.E1360X）雜合突變（病例20）;13例行胎兒心臟超聲隨診，腫瘤增大12例（伴增多4例），腫瘤大小及數(shù)量不變1例。見表1～2。臨床最終確診TSC共20例，發(fā)生率為0.11‰（20/183 736）。

2.2 產(chǎn)前超聲檢查結(jié)果

產(chǎn)前超聲篩查孕婦183 736例，69例胎兒檢出心臟腫瘤，發(fā)生率為0.38‰（69/183 736）。心臟腫瘤發(fā)生部位分別位于心室、心房、室間隔、流出道內(nèi)。腫瘤多發(fā)53例，其中左室51例，右室46例，室間隔12例，右房10例，左房3例，流出道1例。腫瘤單發(fā)16例，其中左室6例，右室7例，室間隔2例，左房1例。69例胎兒中檢出胎兒顱內(nèi)結(jié)節(jié)6例。見封三圖4。

2.3 產(chǎn)前MRI檢查結(jié)果

產(chǎn)前超聲篩查檢出有心臟腫瘤的69例胎兒中，30例行顱腦MRI檢查，陽性17例，陰性13例，分別表現(xiàn)為室管膜下結(jié)節(jié)、腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，在腦室腦脊液襯托下，結(jié)節(jié)形態(tài)清晰，結(jié)節(jié)病灶在B-FFE及SS-TSE序列呈低信號，以后者顯示病灶較為清楚，T1WI呈等、稍高信號，T2WI呈低信號，DWI呈高信號。見封三圖5。

3討論

TSC是一種少見的外胚葉組織器官發(fā)育異常的常染色體顯性遺傳性疾病，又稱Bourneville病，由Bourneville在1880年首次報道。TSC通常累及多器官系統(tǒng)[3]，可影響大腦、心臟、皮膚、眼睛及腎臟等，目前臨床無法治愈TSC，治療方面最常見和最困難的問題是檢測及治療癲癇發(fā)作。mTOR蛋白抑制劑在控制癲癇發(fā)作中具有良好的效果[4-5];也有研究提出，行開顱病灶加致癇灶切除手術(shù)可取得較好的效果，但后期仍需常規(guī)服用抗癲癇藥物進(jìn)行治療[6]。胎兒超聲和磁共振成像技術(shù)已可檢出TSC相關(guān)的病變，如心臟橫紋肌瘤、室管膜下結(jié)節(jié)、腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常和腎囊腫[7]。

本研究中，產(chǎn)前超聲檢出的69例胎兒心臟腫瘤中，30例行胎兒顱腦MRI檢查，7例行TSC基因位點(diǎn)檢測。依據(jù)2012年國際TSC共識大會診療指南[8]，TSC的主要特征為心臟橫紋肌瘤、腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常（結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)輻射狀遷移線）、室管膜下結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤和腎臟血管平滑肌脂肪瘤等，次要特征為視網(wǎng)膜脫色斑、皮膚病變、多發(fā)腎囊腫、骨囊腫、非腎性錯構(gòu)瘤等，明確診斷需具備2個主要特征或1個主要特征加2個次要特征。另外，診療指南中提到，可通過基因檢測確診TSC，當(dāng)TSC1或TSC2發(fā)生致病性突變時即可確診。在胎兒期，次要特征較難被發(fā)現(xiàn)，故本研究中的胎兒具備2個或2個以上主要影像特征（心臟橫紋肌瘤、室管膜下結(jié)節(jié)、腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)）時即可診斷為TSC。根據(jù)心臟橫紋肌瘤、腦室管膜下結(jié)節(jié)和（或）腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常檢出情況，并結(jié)合TSC基因檢測，本研究臨床最終確診TSC共20例，確診TSC病例中3例失訪，15例引產(chǎn)，2例分娩。2例分娩患兒出生后隨診，其中1例心臟橫紋肌瘤體積變小，另1例心臟橫紋肌瘤體積變大、數(shù)量增多;2例患者顱內(nèi)結(jié)節(jié)均未見明顯改變。

胎兒心臟腫瘤以橫紋肌瘤最常見[9]，胎兒期TSC的首要表現(xiàn)是心臟橫紋肌瘤，文獻(xiàn)報道中提到，心臟橫紋肌瘤胎兒TSC的發(fā)病率接近50%[10]。胎兒心臟橫紋肌瘤是一種來源于間葉組織的良性腫瘤，瘤體表現(xiàn)為多發(fā)或單發(fā)的類圓形實(shí)性高回聲腫塊，邊界清晰，回聲均勻，回聲高于心肌組織，基底部較寬，內(nèi)部無血流信號，多位于心室壁、室間隔，可嵌入心肌內(nèi)或突向心腔，大小不等，大者可占據(jù)心腔空間甚至整個心腔，引起流入道或流出道梗阻，有蒂者可隨心臟舒縮運(yùn)動有一定活動度。

本研究中，產(chǎn)前超聲主要匯總分析心臟腫瘤的發(fā)生部位、數(shù)量、大小及隨診變化情況。69例心臟腫瘤胎兒的腫瘤發(fā)生部位以心室發(fā)生率最高，室間隔次之，左、右心室發(fā)生率接近，以左心室居多。其中1例引起左心室流出道梗阻，2例引起右心室流出道梗阻，1例引起左、右心室流出道梗阻，梗阻部位血流信號呈五彩鑲嵌樣改變。20例TSC胎兒中，心臟橫紋肌瘤多發(fā)結(jié)節(jié)16例，單發(fā)結(jié)節(jié)4例，多發(fā)結(jié)節(jié)占比80%（16/20），文獻(xiàn)報道亦以多發(fā)結(jié)節(jié)為主[11]。20例TSC胎兒心臟橫紋肌瘤中，最小長徑為7 mm，最大長徑為22 mm，最長徑線平均為13.2 mm。文獻(xiàn)報道顯示，心臟腫瘤的數(shù)量、大小和發(fā)生部位與預(yù)后關(guān)系密切，心臟腫瘤越大，越易引起血流動力學(xué)紊亂、心律失?；蛐牧λソ?，導(dǎo)致不良后果[12-13]。本研究中，13例行胎兒心臟超聲隨診，腫瘤增大12例（伴增多4例），腫瘤大小及數(shù)量不變1例。TSC病例中，檢出心臟腫瘤的胎兒孕齡均大于20周，孕齡最小為22+2周，平均27.6周。心臟腫瘤在胎兒孕齡小于20周時，因體積小、數(shù)量少較難在檢查中被發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小隨著孕齡增加而變大，而常規(guī)胎兒系統(tǒng)超聲檢查通常在孕齡為20～24周時進(jìn)行，低于心臟腫瘤檢出的平均孕齡，很有可能在孕期漏診，故建議妊娠中、晚期應(yīng)加強(qiáng)胎兒心臟超聲檢查。有文獻(xiàn)報道顯示，父母一方有TSC基因突變屬于高危妊娠，后代患病風(fēng)險達(dá)50%[14]，此類患者更應(yīng)注意隨診觀察。

本研究的69例心臟腫瘤胎兒中，超聲檢出顱內(nèi)結(jié)節(jié)6例，伴側(cè)腦室后角增寬2例，未發(fā)現(xiàn)其他腦白質(zhì)異常征象。69例心臟腫瘤胎兒中，30例行胎兒顱腦MRI檢查，MRI顱內(nèi)結(jié)節(jié)陽性率為56.7%（17/30），MRI的顱內(nèi)結(jié)節(jié)檢出率高于超聲。有研究結(jié)果顯示，MRI對胎兒顱內(nèi)室管膜下及皮質(zhì)下結(jié)節(jié)較超聲更敏感[15]。因MRI不受孕婦腹壁脂肪、胎兒顱骨等因素影響，能更全面地顯示顱腦病變部位、大小及數(shù)量;且胎兒期腦白質(zhì)未髓鞘化，在腦室腦脊液的襯托下，病變結(jié)節(jié)形態(tài)顯示清晰，結(jié)節(jié)在T1WI呈等、稍高信號，在T2WI呈低信號，在DWI呈高信號。當(dāng)產(chǎn)前超聲篩查發(fā)現(xiàn)胎兒心臟腫瘤時，應(yīng)建議進(jìn)一步行胎兒頭顱MRI檢查或基因檢測，多種檢測方式綜合互補(bǔ)，從而提高TSC診斷率。本研究確診的TSC病例中，以多發(fā)心臟橫紋肌瘤為主，隨診發(fā)現(xiàn)胎兒心臟橫紋肌瘤的大小、數(shù)量隨孕齡增大發(fā)生變化，心臟橫紋肌瘤體積越大、數(shù)量越多，最終診斷TSC的可能性越大。

綜上所述，產(chǎn)前超聲是發(fā)現(xiàn)胎兒心臟腫瘤的首要方法，胎兒期產(chǎn)前超聲隨診心臟腫瘤的體積及數(shù)量對確診TSC尤為重要。產(chǎn)前超聲隨診觀察心臟橫紋肌瘤的影像特征，結(jié)合磁共振檢查及基因檢測，能為臨床及時診斷TSC提供幫助。

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（收稿日期：2020-09-27）