二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬對多囊卵巢綜合征合并不孕患者的臨床效果

董靈麗

[摘要] 目的 探討克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征合并不孕患者的臨床效果。 方法 回顧性選取2018年1月至2020年1月我院多囊卵巢綜合征合并不孕患者100例，依據(jù)治療方法分為二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療組（聯(lián)合治療組，n=50）和克羅米芬單獨治療組（單獨治療組，n=50），統(tǒng)計分析兩組患者BMI、FPG、FINS、內膜厚度、性激素水平、促排卵時間、成熟卵泡個數(shù)、排卵、妊娠、早孕流產情況。 結果 聯(lián)合治療組治療后較治療前BMI、FPG、FINS降低幅度、內膜厚度增厚幅度均顯著高于單獨治療組（P<0.05）。聯(lián)合治療組治療后較治療前LH、FSH、T、DHEAS、LH/FSH降低幅度、E2、SHBG水平升高幅度均顯著高于單獨治療組（P<0.05）。聯(lián)合治療組患者成熟卵泡個數(shù)顯著多于單獨治療組（P<0.05），但兩組患者促排卵時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。聯(lián)合治療組患者妊娠率為50.00%（25/50），顯著高于單獨治療組的20.00%（10/50）（P<0.05），早孕流產率為0，顯著低于單獨治療組的8.00%（4/50）（P<0.05），但兩組患者排卵率比較[84.00%（42/50）、80.00%（40/50）]，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征合并不孕患者的臨床效果較克羅米芬單獨治療好。

[關鍵詞] 多囊卵巢綜合征合并不孕;克羅米芬;二甲雙胍;內膜厚度;性激素水平;排卵;妊娠

[中圖分類號] R711.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）06-0079-04

The clinical effect of metformin combined with clomiphene on the patients with polycystic ovary syndrome complicated with infertility

DONG Lingli

Family Planning Service Centre， Heze Women and Children′s Hospital in Shandong Province， Heze? ?274000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of clomiphene combined with metformin in the patients with polycystic ovary syndrome complicated with infertility. Methods A total of 100 patients with polycystic ovary syndrome complicated with infertility in our hospital from January 2018 to January 2020 were retrospectively analyzed. According to the treatment methods， they were divided into two groups： clomiphene combined with metformin treatment group（combined treatment group， n=50） and single clomiphene treatment group（single treatment group， n=50）. The BMI， FPG， FINS， endometrial thickness， sex hormone levels， ovulation induction time， number of mature follicles， ovulation， pregnancy， and abortion in the two groups were statistically analyzed. Results The degree of decrease in BMI， FPG， FINS and the increase of intimal thickness in the combined treatment group compared before and after treatment were significantly higher than those in the single treatment group（P<0.05）. The degree of decrease in LH， FSH， T， DHEAS， LH/FSH， and the degree of increase in E2 and SHBG levels in the combined treatment group before and after treatment were significantly higher than those in the single treatment group（P<0.05）. The number of mature follicles in the combined treatment group was significantly more than that in the single treatment group（P<0.05）. However， the difference in the number of ovulation induction time between the two groups of patients was not significant（P>0.05）. The pregnancy rate of 50.00%（25/50） in the combined treatment group was significantly higher than that of 20.00%（10/50） in the single treatment group（P<0.05）. Early pregnancy miscarriage rate was 0， significantly lower than that of 8.00%（4/50） in the single treatment group（P<0.05）， but there was no significant difference in ovulation rate between the two groups（84.00%[42/50]， 80.00%[40/50]）（P>0.05）. Conclusion The clinical effect of clomiphene combined with metformin for the patients with polycystic ovary syndrome complicated with infertility is better than clomiphene alone.

[Key words] Polycystic ovary syndrome complicated with infertility; Clomiphene; Metformin; Endometrial thickness; Sex hormone level; Ovulation; Pregnancy

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，POS）屬于一種多樣性內分泌紊亂性疾病，育齡期婦女高發(fā)，病情呈進行性發(fā)展，肥胖、多毛等是其主要臨床表現(xiàn)，極易引發(fā)女性生殖功能障礙，嚴重的情況下還會引發(fā)子宮內膜癌變，臨床較難發(fā)現(xiàn)，故常使診治延誤，對患者日常生活質量造成嚴重不良影響[1]。臨床通常采用的治療方法是提升雌性激素水平，但是缺乏確切的臨床療效，同時極易引發(fā)不良反應[2]。為了對POS進行更好的治療，有效改善患者預后，提升患者妊娠率，改善患者妊娠結局，本研究統(tǒng)計分析了2018年1月至2020年1月我院POS合并不孕患者100例的臨床資料，旨在探討克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍治療POS合并不孕患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月至2020年1月我院POS合并不孕患者100例，依據(jù)治療方法分為克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍治療組（聯(lián)合治療組，n=50）和克羅米芬單獨治療組（單獨治療組，n=50）。聯(lián)合治療組患者年齡22～37歲，平均（29.3±4.5）歲;不孕時間1～6年，平均（3.4±1.1）年;體重44～68 kg，平均（56.2±9.4）kg;身高148～178 cm，平均（163.1±10.2）cm。單獨治療組患者年齡23～38歲，平均（30.4±4.8）歲;不孕時間2～6年，平均（3.8±1.2）年;體重45～68 kg，平均（56.6±9.7）kg;身高147～178 cm，平均（162.4±10.3）cm。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

納入標準：①具有清晰意識者;②符合POS的診斷標準者[3];③有生育要求者。排除標準：①有先天性生殖系統(tǒng)發(fā)育異常者;②對二甲雙胍過敏者;③近2個月內接受過糖代謝藥物治療者。

1.2 方法

1.2.1 單獨治療組? 在第1個月經周期第5天讓患者口服100 mg/d克羅米芬（通化仁民藥業(yè)股份有限公司;批準文號：國藥準字H31021107;規(guī)格：50 mg×20粒/盒），每日1次，連續(xù)服藥5 d。

1.2.2 聯(lián)合治療組? 在單組治療組基礎上，在第1個月經周期第2天讓患者口服500 mg二甲雙胍（天津飛鷹玉川藥業(yè)有限公司;批準文號：國藥準字H12020212;規(guī)格：0.25 g×100片/盒），每日3次，連續(xù)服藥到下次月經來潮。兩組均持續(xù)治療3個月經周期。

1.3 觀察指標及評價標準

所有患者隨訪1個月。比較兩組下述指標：①體質量指數(shù)（BMI）。計算方法為體重與身高平方的百分比;②血糖。運用酶法測定空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）;③內膜厚度。采用江蘇蘇美達集團公司生產的HH57-HB810D彩色多普勒超聲儀對患者進行彩色多普勒超聲檢查，對內膜厚度進行測量;④性激素水平。運用細胞涂片法測定黃體生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）、睪酮（T）、雌二醇（E2）、性激素結合蛋白（SHBG）、硫酸脫氫表雄酮（DHEAS），并計算LH/FSH;⑤促排卵時間、成熟卵泡個數(shù)。隨訪患者，詢問并記錄其促排卵時間（排卵期第1天=最短1次月經周期天數(shù)減去18）、成熟卵泡個數(shù)（B超檢查統(tǒng)計18～25 mm之間的成熟卵泡數(shù)量）;⑥排卵、妊娠、早孕流產情況。隨訪患者，統(tǒng)計其排卵（B超檢查黃體在2.5～3.0個）、妊娠[B型超聲顯像法在增大的子宮輪廓中見到來自羊膜囊的圓形光環(huán)，妊娠環(huán)內為液性暗區(qū)（羊水），最早在妊娠5周時可見妊娠環(huán)]、早孕流產（妊娠28周前，陰道先少量流血、繼而出現(xiàn)陣發(fā)性下腹痛或腰痛，盆腔檢查宮口未開，胎膜完整，無妊娠物排出，子宮大小與孕齡相符）情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后BMI、FPG、FINS、內膜厚度比較

聯(lián)合治療組患者治療后較治療前BMI、FPG、FINS降低幅度、內膜厚度增厚幅度均顯著高于單獨治療組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后性激素水平比較

聯(lián)合治療組患者治療后較治療前LH、FSH、T、DHEAS、LH/FSH降低幅度、E2、SHBG水平升高幅度均顯著高于單獨治療組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者促排卵時間、成熟卵泡個數(shù)比較

聯(lián)合治療組患者成熟卵泡個數(shù)顯著多于單獨治療組（P<0.05），但兩組患者促排卵時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組患者排卵、妊娠、早孕流產情況比較

聯(lián)合治療組患者妊娠率為50.00%（25/50），顯著高于單獨治療組的20.00%（10/50）（P<0.05），早孕流產率為0，顯著低于單獨治療組的8.00%（4/50）（P<0.05），但兩組患者排卵率比較[84.00%（42/50）、80.00%（40/50）]比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

POS患者具有輕度增大的卵巢，B超檢查能發(fā)現(xiàn)有小卵泡間質增生排列于包膜下，缺乏統(tǒng)一大小。生殖器內分泌紊亂是其主要誘發(fā)因素，不排卵、肥胖、痤瘡等高雄激素癥狀是其主要臨床表現(xiàn)，通常情況下伴胰島素抵抗、高胰島素血癥等代謝異常[4]。現(xiàn)階段臨床還沒有明確POS的發(fā)病機制，普遍認為代謝、下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常等因素對其發(fā)病造成了影響[5]。POS一方面對患者的生殖功能造成嚴重不良影響，另一方面還在一定程度上引發(fā)患者相關代謝失調疾病，還在一定程度上影響患者的遠期健康，患者極易發(fā)生子宮內膜癌、冠心病等[6]。因此無論患者有無生育要求，均該給予積極有效的治療。

POS患者就診原因主要為不孕，調節(jié)生育、促排卵是主要治療原則[7]。POS狀態(tài)下，F(xiàn)PG、FINS、FSH、LH、T異常分泌。FSH對卵巢顆粒細胞功能受阻進行調控，促進排卵異常、月經異常、不孕的發(fā)生[8];LH水平升高會對卵泡膜細胞進行刺激，使其功能亢進，從而多囊性改變卵巢，促進高雄激素血癥的發(fā)生[9];高雄激素會異常提升T，促進葡萄糖載體蛋白效能降低、數(shù)量減少，高雄激素血癥會引發(fā)卵巢基質增生，同時加快卵泡閉鎖速度，直接或間接造成葡萄糖代謝異常，促進發(fā)生胰島素抵抗，最終促進發(fā)生高胰島素血癥[10];高胰島素會減少胰島素樣生長因子結合蛋白，抑制孕激素保護子宮內膜的作用，從而對子宮內膜的正常生長發(fā)育造成不良影響，最終造成患者無法正常妊娠[11];高胰島素血癥會促進游離睪酮水平的提升，抑制肝臟球蛋白、性激素合成，從而造成功能性雄激素過多，促進高雄激素血癥和高胰島素血癥之間惡性循環(huán)的形成[12]。

臨床實踐證實[13]，在POS的治療中，二甲雙胍等減輕胰島素抵抗的藥物能獲得一定的治療效果。二甲雙胍能改善周圍組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，破壞POS狀態(tài)下高胰島素血癥和高雄激素血癥之間的惡性循環(huán)，一方面改善胰島素抵抗，另一方面糾正高雄激素血癥，從而降低雄激素水平?？肆_米芬屬于一種類固醇類抗刺激素制劑，能和雌激素受體競爭性結合，為人體排卵提供有利條件，現(xiàn)階段臨床普遍認為，在POS的治療中，克羅米芬是首選促排卵藥物。單獨應用克羅米芬的排卵率雖然較高，但患者卻具有極低的妊娠率，發(fā)生這一現(xiàn)象的原因可能為克羅米芬會造成宮頸黏液變稠厚，對胚胎著床造成不良影響[14]。

相關醫(yī)學研究表明[15]，在POS合并不孕的治療中，克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍治療能改善患者性激素水平，促進患者增加子宮內膜厚度、提升妊娠率。本研究結果顯示，聯(lián)合治療組患者治療后較治療前BMI、FPG、FINS降低幅度、內膜厚度增厚幅度均顯著高于單獨治療組;聯(lián)合治療組患者治療后較治療前LH、FSH、T、DHEAS、LH/FSH降低幅度，E2、SHBG水平升高幅度均顯著高于單獨治療組;聯(lián)合治療組患者成熟卵泡個數(shù)顯著多于單獨治療組，但兩組患者促排卵時間比較，差異無統(tǒng)計學意義;聯(lián)合治療組患者妊娠率顯著高于單獨治療組，早孕流產率顯著低于單獨治療組，但兩組排卵率比較，差異無統(tǒng)計學意義，和上述研究結果一致，說明在POS的治療中，克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍治療能在極大程度上影響雌性激素分泌，促進患者內膜厚度增加、提升妊娠率，但卻不會影響排卵，發(fā)生早孕流產。發(fā)生這一現(xiàn)象的原因可能為二甲雙胍無法促進排卵的增加，但聯(lián)合克羅米芬能基本恢復患者體內激素水平，重新建立患者周期性卵泡發(fā)育，給促排卵提供生理條件，從而有效提升POS合并不孕患者的妊娠率。

綜上所述，POS合并不孕患者克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍治療的臨床效果較克羅米芬單獨治療好，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2020-07-14）