血清STIP-1、CA125a和CA125b診斷子宮腺肌病的臨床價(jià)值

江燁伶

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200082

子宮內(nèi)膜異位癥中有一種特殊類型為子宮腺肌病，是引起女性不孕的常見原因，以痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)和不孕等為主要臨床表現(xiàn)，往往發(fā)生在40歲以上的婦女，并且其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。由于子宮腺肌病患者的癥狀和體征往往復(fù)雜多變，超過(guò)25%的患者無(wú)任何癥狀和體征，對(duì)這些患者的診斷往往具有一定的難度[1-2]。傳統(tǒng)對(duì)子宮腺肌病的診斷主要靠臨床癥狀、體征和B超等檢查，往往無(wú)法準(zhǔn)確和快速地確診，最終需要病理檢查來(lái)確診，但由于其具有創(chuàng)傷性，并不適合早期的診斷[3-4]。血清CA125和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)在腺肌病的檢測(cè)具有一定的臨床價(jià)值，但其診斷效能仍有提升空間[5-6]?，F(xiàn)有研究顯示，磷酸化應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白1(STIP-1)在子宮腺肌病組織中過(guò)度表達(dá)[7]，子宮腺肌病患者血清STIP-1水平出現(xiàn)明顯升高[8]，但對(duì)子宮腺肌病的診斷是否有價(jià)值仍不清楚。本研究通過(guò)對(duì)NLR和CA125指標(biāo)的改良，并結(jié)合血清STIP-1水平觀察這些指標(biāo)對(duì)子宮腺肌病的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2019年12月在本院就診、病理確診為子宮腺肌病的93例患者為子宮腺肌病組，患者年齡35～59歲、平均(47.56±6.34)歲，平均體質(zhì)量(56.27±4.37)kg，病程2～8年、平均(5.62±1.06)年，有痛經(jīng)53例、無(wú)痛經(jīng)40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均由于患者經(jīng)血過(guò)多行病理診斷確診為子宮腺肌??；(2)均知情同意，并簽字確認(rèn)；(3)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他婦科疾??；患腫瘤性疾病；有心、肝、腎等重要臟器功能不全；患高血壓、糖尿病和冠心病等慢性疾??；有肝炎、結(jié)核和肺部感染等急慢性感染；有智力障礙和精神性疾??；患自身免疫性疾病。選擇同期在本院健康體檢者49例為健康對(duì)照組，年齡37～59歲、平均(46.91±7.18)歲，平均體質(zhì)量(56.03±5.27)kg。兩組研究對(duì)象年齡、體質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1病理分級(jí) 根據(jù)術(shù)后病理，按子宮腺肌病侵入子宮肌層深度分為3級(jí)：從內(nèi)膜侵入肌層超過(guò)肌層中部為Ⅲ級(jí),從內(nèi)膜侵入子宮肌層中部為Ⅱ級(jí),從內(nèi)膜侵入子宮淺肌層為Ⅰ級(jí)。本研究子宮腺肌病患者Ⅰ級(jí)16例、Ⅱ級(jí)24例、Ⅲ級(jí)53例。

1.2.2血清標(biāo)本的留取和檢測(cè) 采集所有研究對(duì)象空腹血約5 mL，靜置大約30 min予以離心，離心速度3 000 r/min，離心半徑為15 cm，離心15 min，留取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清STIP-1和CA125水平，將需要檢測(cè)標(biāo)本和試劑恢復(fù)到室溫，按照試劑盒說(shuō)明書操作，采用酶標(biāo)儀檢測(cè)各個(gè)檢測(cè)孔的吸光度(A)，檢測(cè)的波長(zhǎng)設(shè)定為450 nm，參照波長(zhǎng)為630 nm，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)樣品A值繪制出標(biāo)準(zhǔn)曲線，然后將樣品孔的A值代入標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算出STIP-1和CA125水平。血常規(guī)采用自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)，并檢測(cè)出血小板(PLT)、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平。試劑盒采用由美國(guó)Syntron公司生產(chǎn)。NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，對(duì)CA125改良分別記為CA125a和CA125b，CA125a=lg(CA125×PLT×109)，CA125b=lg(CA125×NLR)。

1.2.3觀察指標(biāo) (1)觀察健康對(duì)照組和子宮腺肌病組血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平的變化，以及這3項(xiàng)指標(biāo)診斷子宮腺肌病的效能。(2)觀察血清STIP-1、CA125a和CA125b水平與子宮腺肌病嚴(yán)重程度、痛經(jīng)的關(guān)系，以及STIP-1、CA125a和CA125b之間的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1兩組受試者血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平的比較 從表1可知，子宮腺肌病組患者血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)。

表1 兩組受試者血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平的比較

2.2血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125診斷子宮腺肌病的效能 從表2和圖1可知，血清STIP-1、CA125a和CA125b水平對(duì)子宮腺肌病的診斷效能明顯優(yōu)于CA125(P<0.05)，綜合3個(gè)指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸得方程Y=2.27×XSTIP-1+1.65×XCA125a+2.04×XCA125b-48.74，STIP-1、CA125a、CA125b聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為94.6%，特異度為91.8%，AUC為0.975，均明顯高于STIP-1、CA125a和CA125b單項(xiàng)檢測(cè)(P<0.001)，而STIP-1、CA125a和CA125b單項(xiàng)檢測(cè)的靈敏度、特異度、AUC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125診斷子宮腺肌病的效能比較

圖1 血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125診斷

2.3血清STIP-1、CA125a和CA125b水平與子宮腺肌病病理分級(jí)的關(guān)系 從表3可知，子宮腺肌病病理Ⅲ級(jí)患者的血清STIP-1、CA125a和CA125b水平明顯高于Ⅱ級(jí)和Ⅰ級(jí)(P<0.01)，且Ⅱ級(jí)患者STIP-1、CA125a和CA125b水平同樣明顯高于Ⅰ級(jí)患者(P<0.01)。

表3 血清STIP-1、CA125a和CA125b水平與子宮腺肌病病理分級(jí)的關(guān)系

2.4血清STIP-1、CA125a和CA125b水平與痛經(jīng)的關(guān)系 從表4可知，子宮腺肌病有痛經(jīng)的患者血清STIP-1、CA125a和CA125b水平明顯高于無(wú)痛經(jīng)的患者(P<0.05)。

表4 血清STIP-1、CA125a和CA125b水平與痛經(jīng)的關(guān)系

2.5子宮腺肌病患者血清STIP-1、CA125a和CA125b水平之間的相關(guān)性 子宮腺肌病患者血清STIP-1水平與CA125a(r=0.761，P<0.01)和CA125b水平(r=0.814，P<0.01)呈正相關(guān)，CA125a水平與CA125b水平呈正相關(guān)(r=0.786，P<0.01)。

3 討 論

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜的腺體侵襲到子宮肌層生長(zhǎng)，常常由于痛經(jīng)、月經(jīng)量和生育能力明顯下降，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降[9-10]。當(dāng)機(jī)體面臨環(huán)境脅迫或者各種病理時(shí)，細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生各種脅迫信號(hào)，導(dǎo)致基因和蛋白表達(dá)的改變，表現(xiàn)為蛋白合成受到抑制，而熱休克蛋白(Hsp)出現(xiàn)明顯的上調(diào)，從而保護(hù)細(xì)胞免受脅迫的影響，在此過(guò)程中Hsp有許多輔助伴侶分子的參與，STIP-1為其中的一種[11]。STIP-1主要位于人11q13.1染色體上，含有14個(gè)外顯子，其作為磷酸化應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白，能夠與Hsp70和Hsp90結(jié)合成復(fù)合物，同時(shí)與其他蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合物，參與了多種生物學(xué)通路的過(guò)程，如蛋白質(zhì)折疊、轉(zhuǎn)錄、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞分裂等病理生理過(guò)程，近年來(lái)研究證實(shí)STIP-1參與了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和增殖[12]。本研究顯示，子宮腺肌病組患者血清STIP-1水平明顯高于健康對(duì)照組，并且發(fā)現(xiàn)STIP-1在診斷子宮腺肌病時(shí)具有較高的靈敏度和特異度，其水平隨著子宮腺肌病病理分級(jí)的升高而表達(dá)增加(P<0.001)，且在子宮腺肌病有痛經(jīng)的患者血清STIP-1水平明顯高于無(wú)痛經(jīng)者(P<0.001)。關(guān)于STIP-1在子宮腺肌病中的文獻(xiàn)較少，TSAI等[7]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥或者子宮腺肌病組織中STIP-1水平出現(xiàn)明顯升高，并且證實(shí)STIP-1基因表達(dá)是引起子宮內(nèi)膜異位癥或者子宮腺肌病的危險(xiǎn)指標(biāo)。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，子宮腺肌病和子宮內(nèi)膜異位癥患者血清或者組織STIP-1水平出現(xiàn)明顯升高，敲低STIP-1表達(dá)后出現(xiàn)MMP-9的表達(dá)水平明顯降低，在體外試驗(yàn)中證實(shí)STIP-1與MMP-9啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)MMP-9的表達(dá)，并認(rèn)為STIP-1與子宮內(nèi)膜異位癥或者子宮腺肌病具有明顯相關(guān)性[8]。血清STIP-1水平與子宮內(nèi)膜異位癥或者子宮腺肌病的研究仍較少，結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)：STIP-1不僅參與了子宮腺肌病的發(fā)生、發(fā)展，而且在診斷子宮腺肌病方面具有重要的臨床價(jià)值。

CA125是卵巢癌的相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，為一種糖蛋白抗原，現(xiàn)已經(jīng)被用于子宮腺肌病的診斷，并且證實(shí)子宮腺肌病患者血清CA125水平是正常內(nèi)膜患者的2～4倍，在診斷子宮腺肌病方面有一定的輔助診斷價(jià)值[13-14]。由于血清CA125水平常常會(huì)受到多種因素如盆腔炎、激素水平和月經(jīng)周期的影響，因此單獨(dú)檢測(cè)CA125水平在診斷子宮腺肌病具有一定的局限性[15]。近年來(lái)研究顯示，CA125、PLT和中性粒細(xì)胞等直接參與了子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理過(guò)程[15]。在子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞升高，而淋巴細(xì)胞降低，導(dǎo)致NLR升高[17]，并且發(fā)現(xiàn)NLR升高與子宮內(nèi)膜異位癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，聯(lián)合CA125的檢測(cè)能夠提高診斷子宮內(nèi)膜異位癥的靈敏度和特異度[18]。本研究將PLT和CA125進(jìn)行修正成CA125a，將NLR和CA125整合成CA125b，發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病患者CA125a和CA125b水平與CA125一樣高于健康對(duì)照組，并且發(fā)現(xiàn)CA125a和CA125b水平在診斷子宮腺肌病的效能明顯優(yōu)于CA125，說(shuō)明經(jīng)過(guò)修正后的CA125a和CA125b診斷子宮腺肌病的效能有了明顯提高，將參與子宮腺肌病中的炎癥指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物整合到這些指標(biāo)中，改良后的CA125更加能夠體現(xiàn)診斷子宮腺肌病的價(jià)值。本研究還發(fā)現(xiàn)，CA125a和CA125b水平與子宮腺肌病的病理分級(jí)呈正相關(guān)，同時(shí)子宮腺肌病有痛經(jīng)的患者血清CA125a和CA125b水平明顯高于無(wú)痛經(jīng)的患者，說(shuō)明CA125a和CA125b參與了子宮腺肌病的發(fā)生、發(fā)展。

本研究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者血清STIP-1水平與CA125a、CA125b水平呈正相關(guān)，CA125a水平與CA125b水平呈正相關(guān)，說(shuō)明STIP-1、CA125a和CA125b存在某種聯(lián)系，需要進(jìn)一步研究。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合STIP-1、CA125a和CA125b聯(lián)合檢測(cè)在診斷子宮腺肌病的靈敏度為94.6%，特異度為91.8%，而AUC為0.975，均明顯高于STIP-1、CA125a和CA125b單項(xiàng)檢測(cè)，說(shuō)明這3項(xiàng)指標(biāo)在診斷子宮腺肌病方面具有一定的互補(bǔ)性，其內(nèi)在機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

總之，血清STIP-1、CA125a和CA125b參與了子宮腺肌病的病理生理過(guò)程，對(duì)子宮腺肌病具有較高的診斷效能，值得臨床推廣。