D-二聚體在未治卵巢癌患者深靜脈血栓發(fā)生診斷中的價(jià)值*

梁凌云，趙駿達(dá)，林 琳

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科,新疆烏魯木齊 830054

卵巢癌患者很多都伴有大量的腹水或大包塊，壓迫下腔靜脈或盆腔靜脈,導(dǎo)致下肢靜脈回流受阻，有將近20%的卵巢癌患者發(fā)生深靜脈血栓[1-2]。無癥狀性深靜脈血栓在臨床治療中可能會(huì)進(jìn)展或表現(xiàn)出臨床癥狀，包括下肢水腫、肺栓塞等，其中嚴(yán)重的急性肺栓塞是癌癥患者的首要死因[3-4]。因此在卵巢癌治療前準(zhǔn)確判斷是否發(fā)生深靜脈血栓非常重要。血漿D-二聚體(DD)檢測(cè)是篩查靜脈血栓形成的常用方法[5]，但是臨床上至今對(duì)于DD診斷卵巢癌深靜脈血栓發(fā)生的標(biāo)準(zhǔn)沒有定論，據(jù)此，本文將探討DD在診斷臨床干預(yù)治療前卵巢癌患者深靜脈血栓發(fā)生的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月至2019年3月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)或病理診斷的卵巢癌患者110例，研究對(duì)象中位年齡53歲；按FIGO分期2014進(jìn)行分類，研究對(duì)象中卵巢癌Ⅰ期26例(23.6%)，Ⅱ期7例(6.4%)，Ⅲ期56例(50.9%)，Ⅳ期21例(19.1%)。

1.2方法

1.2.1影像學(xué)檢查 于卵巢癌臨床干預(yù)治療前，所有患者進(jìn)行婦科B超、雙下肢血管B超及肺部血管造影(CTA)檢查。(1)采用婦科超聲診斷儀(三星H60)檢查子宮、雙側(cè)附件及盆腔情況。(2)采用肢體血管超聲診斷儀(Aixplorer,法國(guó))檢測(cè)下肢動(dòng)、靜脈血栓形成情況。周圍型血管包括脛前動(dòng)、靜脈，脛后動(dòng)、靜脈，腓動(dòng)、靜脈，腘動(dòng)、靜脈；中心型血管包括股淺動(dòng)、靜脈，股總動(dòng)、靜脈。以觀察到下肢深靜脈血栓形成判定為陽(yáng)性。(3)采用肺CTA檢查儀器(GE，Light Speed VCT)檢查肺栓塞情況，以發(fā)現(xiàn)肺部血管栓塞判斷為陽(yáng)性。CTA造影劑選用碘海醇注射液(上海通用電氣藥業(yè),35 g/100 mL)，用法為1.0～1.5 mL/kg。

1.2.2血液指標(biāo)檢測(cè) 于卵巢癌患者臨床干預(yù)治療前，檢測(cè)所有患者血清卵巢腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)，以及血漿D-二聚體(DD)水平。血清CA125和HE4檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光分析儀定量檢測(cè)，以CA125水平>47 U/mL，HE4水平>70 pmol/L判定結(jié)果為陽(yáng)性。血漿DD水平檢測(cè)采用免疫比濁定量法，檢測(cè)儀器型號(hào)為IL公司生產(chǎn)的ACL-TOP，以血漿DD水平>280 ng/mL判定結(jié)果為陽(yáng)性，篩查血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)人群。上述檢測(cè)過程及結(jié)果判讀均嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合偏態(tài)分布，用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(Q1～Q3)]表示,組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。診斷效率通過繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)并根據(jù)約登指數(shù)判斷。

2 結(jié) 果

2.1未治卵巢癌患者深靜脈血栓發(fā)生情況 在110例卵巢癌患者中，15.5%(17例)發(fā)生了下肢深靜脈血栓，其中周圍型靜脈血栓形成10例，中心型靜脈血栓形成4例，混合型靜脈血栓形成3例，肺栓塞8例。下肢深靜脈血栓合并肺栓塞的比例為47.1%(8/17)，其中中心型及混合型靜脈血栓形成合并肺栓塞的比例為71.4%，周圍型靜脈血栓形成合并肺栓塞的比例為28.6%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中15例深靜脈血栓形成患者無明顯臨床癥狀，2例患者發(fā)生患側(cè)下肢水腫，所有肺栓塞患者均未出現(xiàn)明顯呼吸困難癥狀。

2.2未治卵巢癌深靜脈血栓形成患者檢測(cè)指標(biāo)情況 在110例卵巢癌患者中，83.6%(92/110)的患者血漿DD水平升高，81.8%(90/110)的患者血清CA125水平升高，70.9%(78/110)的患者血清HE4水平升高。17例卵巢癌深靜脈血栓患者年齡為51(48～65)歲，F(xiàn)IGO分期Ⅰ期1例、Ⅲ期8例、Ⅳ期8例。17例患者均出現(xiàn)血漿DD水平明顯升高、血清CA125水平升高，76.5%(13/17)的患者血清HE4水平升高(HE4>70 U/mL)；94.1%(16/17)的患者為晚期卵巢癌(Ⅲ/Ⅳ期)。110例未治卵巢癌患者中深靜脈血栓形成組與深靜脈血栓未形成組間CA125、HE4、DD水平比較，結(jié)果兩組間血漿DD水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，血清CA125和HE4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 未治卵巢癌發(fā)生和不發(fā)生深靜脈血栓的檢測(cè)結(jié)果比較[M(Q1～Q3)]

2.3各檢測(cè)指標(biāo)診斷未治卵巢癌患者深靜脈血栓發(fā)生的效率 圖1顯示了不同檢測(cè)指標(biāo)診斷未治卵巢癌深靜脈血栓發(fā)生的ROC曲線，其中血漿DD的曲線下面積為0.868(95%CI：0.777～0.960)，血清CA125的曲線下面積為0.557(95%CI：0.424～0.690),血清HE4的曲線下面積為0.563(95%CI：0.411～0.714)。CA125和HE4對(duì)于診斷深靜脈血栓的發(fā)生均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而血漿DD檢測(cè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。DD診斷未治卵巢癌深靜脈血栓發(fā)生的約登指數(shù)為0.598，其截?cái)嘀禐? 894.0 ng/mL，靈敏度為70.6%，特異度為89.2%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值54.5%，陰性預(yù)測(cè)值94.3%。

圖1 不同檢測(cè)指標(biāo)診斷未治卵巢癌深靜脈血栓發(fā)生的ROC曲線分析

3 討 論

本文選擇110例臨床干預(yù)治療前的卵巢癌患者為研究對(duì)象，用血漿DD水平檢測(cè)篩查靜脈血栓形成情況，以血管超聲檢查及肺部CTA檢查作為確診方法。研究期間，納入的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者77例，Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌患者33例，以晚期卵巢癌居多；在所有研究對(duì)象中，83.6%的患者血漿DD水平升高，81.8%的患者血清CA125水平升高，70.9%的患者血清HE4水平升高；提示上述3個(gè)檢測(cè)指標(biāo)對(duì)于卵巢癌的診斷具有重要意義。文獻(xiàn)報(bào)道血清CA125、HE4檢測(cè)聯(lián)合血漿DD檢測(cè)可明顯提高卵巢癌的診斷水平，是篩查卵巢癌及評(píng)估卵巢癌復(fù)發(fā)及預(yù)后的優(yōu)選標(biāo)志物[6]。但血漿DD作為篩查血栓形成的指標(biāo)，也被認(rèn)為是評(píng)估卵巢癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。

研究顯示，惡性腫瘤患者血液處于高凝狀態(tài)，可能與腫瘤組織釋放組織因子促凝有關(guān)[8]。在臨床干預(yù)治療前，本研究得出初治卵巢癌深靜脈血栓發(fā)生的概率為15.5%，略低于KAWAGUCHI等[9]報(bào)道的16%～25%。文中17例深靜脈血栓形成患者中，88.2%的患者無明顯臨床癥狀，與EBINA等[10]報(bào)道的84.4%相近，提示未治卵巢癌患者中無癥狀性深靜脈血栓形成的比例較高。由于下肢深靜脈血栓在活動(dòng)后可發(fā)生栓子脫落導(dǎo)致急性肺栓塞，進(jìn)展為大面積肺栓塞致死率高，故臨床上對(duì)可疑卵巢癌患者，應(yīng)積極做好無癥狀下肢性靜脈血栓的篩查工作。文中下肢深靜脈血栓形成合并肺栓塞發(fā)生的概率為47.1%，與李文智等[11]報(bào)道的50.1%接近，具有較高的發(fā)生率；且中心型及混合型下肢深靜脈血栓并發(fā)肺栓塞的概率明顯高于周圍型下肢深靜脈血栓，臨床上更應(yīng)警惕下肢中心型靜脈血栓的發(fā)生。

DD作為凝血-纖溶動(dòng)態(tài)平衡中交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，是篩查血栓形成的有效指標(biāo)，尤其在血栓排除性診斷中的應(yīng)用價(jià)值較高[5]。國(guó)外有研究報(bào)道，血漿DD檢測(cè)深靜脈血栓形成的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值為80%～100%，特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為20%～60%[12]。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，血漿DD診斷下肢深靜脈血栓形成的靈敏度及陰性預(yù)測(cè)值均為100.0%,特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為46.9%和89.0%，均略高于國(guó)外報(bào)道，可能跟研究人群差異有一定關(guān)系[13]?？傮w上，血漿DD篩查深靜脈血栓形成的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值偏低，與其水平升高也與感染、妊娠等其他情況有關(guān)[14]，因此臨床上應(yīng)選取適當(dāng)?shù)腄D截?cái)嘀岛Y查深靜脈血栓形成。

卵巢癌患者是下肢深靜脈血栓形成的高危人群[15]，CA125和HE4與血栓特異性指標(biāo)DD在卵巢癌的診斷中均具有重要作用，但CA125和HE4在診斷未經(jīng)臨床干預(yù)的卵巢癌并發(fā)靜脈血栓時(shí)，是否仍同血漿DD一樣具有臨床意義，是本研究探討的問題。因此，本研究對(duì)比了未治卵巢癌深靜脈血栓形成組和非深靜脈血栓形成組CA125、HE4、DD水平差異，結(jié)果血漿DD水平在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；血清CA125和HE4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用ROC曲線分析CA125、HE4、DD診斷未治卵巢癌深靜脈血栓形成的效率，結(jié)果徹底剔除卵巢腫瘤標(biāo)記物CA125和HE4，納入血漿DD作進(jìn)一步分析。在ROC曲線分析中，本研究得出血漿DD在取截?cái)嘀邓綖? 894.0 ng/mL時(shí)，得到最佳的診斷效率，此時(shí)其診斷未治卵巢癌深靜脈血栓形成的靈敏度為70.6%，特異度為89.2%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值54.5%，陰性預(yù)測(cè)值94.3%。

血漿DD水平檢測(cè)是一種簡(jiǎn)單、靈活、有效的血栓篩查手段，但針對(duì)不同的患者，可能篩查標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異。對(duì)于無癥狀的卵巢癌深靜脈血栓形成患者，本研究得出最佳的血漿DD篩查截?cái)嘀档陀诒驹旱难ㄐ纬晌＜敝禈?biāo)準(zhǔn)(2 000 ng/mL)[14]。卵巢癌患者是下肢深靜脈血栓形成的高危人群，且無癥狀性深靜脈血栓的發(fā)生概率較高，故對(duì)于初診的卵巢癌患者，血漿DD檢測(cè)應(yīng)同卵巢腫瘤標(biāo)志物一樣作為常規(guī)篩查手段，并適當(dāng)降低血栓陽(yáng)性篩查標(biāo)準(zhǔn)。另外，本研究在觀察17例深靜脈血栓形成患者的相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，血漿DD水平與下肢深靜脈血栓發(fā)生的嚴(yán)重程度并無一致性關(guān)系[10]，因此建議臨床上聯(lián)合血漿DD檢測(cè)和下肢血管超聲檢查，篩查卵巢癌無癥狀性深靜脈血栓的發(fā)生，對(duì)陽(yáng)性結(jié)果患者應(yīng)及時(shí)采取抗凝措施或延遲婦科手術(shù)或化療治療，避免病情進(jìn)展。