乳腺浸潤性導管癌的X光影像與分子分型及其組織學分級的相關(guān)性研究

劉克 王勝林

浸潤性導管癌(Invasive ductal carcinoma，IDC)是最常見的乳腺癌病理類型，約占總數(shù)的4/5以上[1]。在臨床實踐中，通過對腫瘤組織免疫組化指標情況進行分子分型，指導臨床治療和判斷預后已是共識。乳腺癌預后與腫瘤的組織學分級密切相關(guān)，病理組織學分級級別越高表示分化程度越低，腫瘤擴散風險越大，早期治療越容易失敗[2]，X光影像學檢查作為乳腺疾病的常用檢查手段，能夠根據(jù)病灶的特異性征像在一定程度體現(xiàn)出不同類型病灶之間的某些差異，這使得參照X光影像學特征推測不同分子亞型及相應的組織學分級程度，進而有助于治療和預后判斷成為可能。

1 資料和方法

1.1 資料收集

收集2019年1月—2019年12月期間承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院及保定市第一中心醫(yī)院收治，且病理學診斷為乳腺浸潤性導管癌的患者臨床資料。納入標準：(1)女性患者；(2)術(shù)前行X光影像學檢查且攝片清晰顯示病灶處腫塊影像；(3)均術(shù)后病理診斷為IDC且行免疫組化分析。排除標準：(1)男性患者；(2)X光攝像圖片質(zhì)量差；(3)X線攝片中病灶處未清晰顯示腫塊影像；(4)術(shù)前有放療或化療病史。最終符合納入標準的樣本數(shù)量共233例，241處病灶，其中8例含有2處病灶，患者年齡為24～84歲，平均(53.8±12.1)歲。參照2019版中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南(CSCO BC指南)推薦方法將本研究241處IDC病灶分為五組，其中HER-2陽性(HR陰性)33處，HER-2陽性(HR陽性)45處，三陰型36處，Luminal A 74處，Luminal B(HER-2陰性)53處。按照病理組織學分級分為兩組，中高分化組190處，低分化組51處。

1.2 乳腺X光攝像方法

采用MGU-1000D(日本TOSHIBA)及MAMMOMAT Inspiration(德國SIEMENS)全數(shù)字乳腺鉬靶X線機設(shè)備。每位患者均行乳腺X光影像學檢查，攝片時，囑患者正確擺放乳腺腺體位置，針對病灶部位、大小、位置等特殊情況，常規(guī)頭足軸(Craniocaudal，CC)位及內(nèi)外側(cè)斜(Mediolateral oblique，MLO)位不能充分顯示病灶信息時，加做外內(nèi)側(cè)(Lateromedial，LM)位、內(nèi)外側(cè)(Mediolateral，ML)位等，必要時采用局部腺體加壓放大攝影等特殊技術(shù)。選用auto-filter模式進行曝光。通常攝像條件在27～32 KV，25～69 mAs范圍之間。

1.3 乳腺X光攝像圖像分析

由兩名具有多年乳腺鉬靶閱片經(jīng)驗的資深影像科醫(yī)師單獨進行閱片分析，結(jié)果出現(xiàn)分歧時，經(jīng)協(xié)商最終得出結(jié)論，報告書寫參考美國放射學會的乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)，內(nèi)容包括腫塊大小(最大徑≤2 cm、最大徑>2 cm)，形態(tài)(圓形、卵圓形及不規(guī)則形)，邊緣(光整、小分葉、模糊及星芒征)，腫塊類型(單純腫塊、腫塊合并結(jié)構(gòu)扭曲、腫塊合并惡性鈣化、腫塊同時合并結(jié)構(gòu)扭曲及惡性鈣化)以及乳腺分型(脂肪型、散在纖維腺體型、不均勻致密型、致密型)等。

1.4 2019版CSCO BC指南分子分型方法以及組織學分級方法

采用2019版CSCO BC指南推薦方法進行分子分型[3]，即：(1)HER-2陽性(HR陰性)：HER-2(+)、ER(-)、PR(-)、Ki-67(任何)；(2)HER-2陽性(HR陽性)：HER-2(+)、ER(+)、PR(任何)、Ki-67(任何)；(3)三陰型：HER-2(-)、ER(-)、PR(-)、Ki-67(任何)；(4)Luminal A：HER-2(-)、ER(+)、PR(+)高表達、Ki-67低表達；(5)Luminal B型(HER-2陰性)：HER-2(-)、ER(+)、PR(-)或低表達、Ki-67高表達。

組織學分級方法參照Not-tingham Combined Histologic Grade[4]，按照病變組織的危險程度分為高、中、低分化組，將常規(guī)病理組織學分級為I級，Ⅰ～Ⅱ級及Ⅱ級者歸為中高分化組，Ⅱ～Ⅲ級及Ⅲ級者歸為低分化組。

1.5 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 21.0軟件對本次研究進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料用例數(shù)和率表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，相關(guān)性采用Cramer′sV系數(shù)進行評價，采用多因素逐步Logistic回歸分析病理組織學分級的影響因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基于CSCO BC指南不同分子亞型間X光影像學的對比

五組分子亞型間的X光影像學特征表現(xiàn)在腺體分型、腫塊類型及腫塊邊緣特征等方面存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)(表1)。其中，三陰型多出現(xiàn)在散在纖維型的腺體類型(50.0%，18/36)中。比較其余分子亞型，三陰型多表現(xiàn)為單純腫塊(83.3%，30/36)且腫塊邊緣光整(52.8%，19/36)，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(25.0%，9/36)比例較低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(圖1)。

2.2 241處IDC病灶不同組織學分級組間的X光征像對比

241處IDC病灶中，兩組別在腺體分型、腫塊類型及腫塊邊緣特征等方面存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)(表2)。對比中高分化組，低分化組IDC病灶多出現(xiàn)在腺體密度較低的散在纖維腺體型中(37.3%，19/51)。X線影像多呈單純腫塊型(52.9%，27/51)且邊緣多光整(31.4%，16/51)。

圖1 右側(cè)乳腺浸潤性導管癌的鉬靶影像(三陰型)Figure 1 Molybdenum target image of invasive ductal carcinoma of the right breast(Three-negative type)Note：A.CC position；B.MLO position.A Simple lump with nearly-round shape，clear margin and no obvious malignant calcification was seen in the upper external quadrant of the right breast(arrow 1)，and metastatic lymph nodes could be seen in the ipsilateral axilla(arrow 2).

表1 241處IDC病灶不同分子亞型組間的X光征像對比[ n(%)]

表2 241處IDC病灶不同組織學分級間的X光征像對比[ n(%)]

2.3 IDC病理組織學分級低分化的影響因素分析

以受檢病灶是否為低分化組作為因變量，將全體變量納入自變量進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，腫塊邊緣特征是辨別低分化組IDC病灶的獨立危險因素(P<0.05)(表3)。其中腫塊邊緣呈小分葉者相對于邊緣光整者，病灶為低分化組的風險降低(OR=0.235，95%CI：0.082～0.672)；腫塊邊緣模糊者相對于邊緣光整者，病灶為低分化組的風險降低(OR=0.124，95%CI：0.044～0.350)；腫塊邊緣呈星芒征者相對于邊緣光整者，病灶為低分化組的風險降低(OR=0.209，95%CI：0.071～0.620)。

2.4 分子分型與組織學分級的相關(guān)性

241處IDC病灶分子分型與組織學分級分布情況見表4，不同分子亞型的組織學分級構(gòu)成存在統(tǒng)計學差異，分子分型與組織學分級具有相關(guān)性(V=0.482，P<0.001)，其中三陰型的低分化組占比(63.9%，23/69)及Luminal A的中高分化組占比(97.2%，72/74)顯著高于其余組別。

表4 分子分型與組織學分級的相關(guān)性分析[ n(%)]

表3 影響IDC組織學分級中低分化組的多因素分析

3 討論

當前針對乳腺癌診療的臨床工作中，乳腺癌分子分型的判斷已是診療常規(guī)和基本要求，是制定個性化治療策略的基礎(chǔ)之一，本研究著重分析乳腺浸潤性導管癌病灶的典型腫塊X線征像與分子分型及組織學分級之間的關(guān)系，剔除部分X線影像腫塊未顯示、單純存在惡性鈣化和(或)結(jié)構(gòu)扭曲等病例。

乳腺癌典型X光影像學征像包括腫塊形態(tài)不規(guī)則，邊緣模糊、邊緣呈小分葉或星芒征、惡性鈣化等，且多伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。邊緣模糊、小分葉或呈星芒征形成原理為癌細胞浸潤腺體內(nèi)部間質(zhì)，同時伴有乳腺小管以及纖維組織的增生，反映腫瘤組織向周圍存在浸潤現(xiàn)象。研究證實邊緣呈星芒征多見于ER/PR陽性表達的分子亞型中，且易見于侵襲性弱的中高分化組[5-6]。考慮原因可能是由于癌細胞的擴散受到周圍間質(zhì)纖維結(jié)締組織的反應性增生限制。惡性鈣化多發(fā)生于乳腺導管內(nèi)，與腫瘤細胞的增殖代謝有關(guān)。研究證實惡性鈣化與HER-2的陽性表達呈正相關(guān)性，多表現(xiàn)為線樣或段樣分布的細小多形性鈣化或細線樣分支狀鈣化[7-8]。本研究的36處三陰型IDC病灶X光影像中，腫塊合并惡性鈣化占比(11.1%，4/36)顯著低于其余亞型，結(jié)果與梁曉燕等[9]一致；腫塊邊緣模糊(16.7%，6/36)及邊緣呈星芒征方面(11.1%，4/36)占比較低，也可能提示三陰型腫瘤惡性程度較高，呈較強的侵襲性，預后效果不佳，這與本研究中三陰型低分化組占比高(63.9%，23/36)相符合。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，本研究中三陰型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(25.0%，9/36)低于其余四組，結(jié)論與李慶霞等[10]相近，分析影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素較多，不排除受病患年齡、病程長短及病灶原發(fā)象限位置等因素影響。

既往研究提示乳腺密度是乳腺癌的獨立危險因素，且乳腺密度低的女性乳腺癌的患病率較高[11]。胡從依等[12]研究結(jié)果顯示年齡小于45歲的患者乳腺癌不同分子分型間乳腺密度存在統(tǒng)計學差異，其中HER-2過表達型密度相對偏高，三陰型密度較低。本研究中三陰型腺體密度顯著低于其余亞組(P<0.05)，多為散在纖維腺體型(50.0%，18/36)；其余分子亞型組間比較無統(tǒng)計學差異。綜合考慮腺體密度可能與ER及PR的表達存在負相關(guān)性，并與HER-2的表達相關(guān)。

ER、PR、HER-2及Ki-67是具代表性的腫瘤生物學指標。性激素受體ER、PR正常存在于乳腺上皮細胞中，細胞發(fā)生癌變時，ER和PR常出現(xiàn)全部或部分缺失。若癌變?nèi)橄偌毎猿蔈R和PR陽性，多提示病變預后較好，內(nèi)分泌治療效果顯著[13]。HER-2在正常乳腺細胞中呈低表達，過度表達表示預后差。Ki-67是細胞G0期不表達的非組蛋白，其高表達提示腫瘤細胞增殖活躍，多與高核級及高侵襲性有關(guān)，預后差[14]。分子分型由ER、PR、HER-2及Ki-67不同陽性表達組合構(gòu)成，不同分子亞型的乳腺癌預后存在理論差異。本研究中五組分子亞型在低分化組中占比存在顯著差異，三陰型(63.9%，23/36)占比較大而Luminal A型(3.9%，2/74)占比較小，提示三陰型的患者預后較差，而Luminal A亞型的患者治療效果較好。

綜上所述，通過對241處IDC病灶的X光影像進行不同分子分型及組織學分級對比分析，結(jié)果顯示組間均存在一定程度的差異性。其中三陰型多見于散在纖維腺體分型中，典型X光影像表現(xiàn)為邊緣清楚的腫塊特征，而其余四組分子亞型在X光影像學表現(xiàn)中缺乏明顯特異性，提示了X光影像學的局限性。

本研究的局限之處：(1)本次為回顧性分析研究，樣本總體例數(shù)相對較少；(2)本研究設(shè)計過程中，沒有考慮患病年齡、激素情況及民族差異等可能的影響因素，將今后研究中進一步完善。