抗PD-1/PD-L1和CTLA-4免疫治療在頭頸鱗癌中的研究進(jìn)展

王明明 綜述 陳曉品 審校

頭頸鱗癌(Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)在全球發(fā)病率排名第9，其中超過90%是鱗狀細(xì)胞癌[1-2]。據(jù)估算全球每年約有70萬新發(fā)HNSCC患者和35萬相關(guān)死亡[3]。在我國男性中頭頸鱗癌發(fā)病率排第6，死亡率排第7[4]。據(jù)報(bào)道超過60%的HNSCC患者在確診時(shí)已為局部晚期或轉(zhuǎn)移[5-6]，經(jīng)過系統(tǒng)治療后，Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期的5年總生存率分別為70%～90%和40%～60%[7]。局部晚期患者有相當(dāng)比例的復(fù)發(fā)率，有關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示60%的患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，30%會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6，8]。復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌(Recurrent/metastasis HNSCC，R/M HNSCC)患者的預(yù)后差，中位總生存期(Overall survival，OS)約為10～13個(gè)月，亟需探索新的療法[8-13]。

近年來，隨著癌細(xì)胞逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性損傷機(jī)制的完善，特別是與免疫檢查點(diǎn)有關(guān)的PD-1、PD-L1和CTLA-4的發(fā)現(xiàn)，癌癥患者迎來了免疫治療的新時(shí)代。免疫細(xì)胞表面的PD-1與癌細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合后可減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制T細(xì)胞的增殖活化，負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)[14]。同理CTLA-4與CD28競爭性的結(jié)合APCs上的B7分子，可抑制T細(xì)胞激活，降低機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)[15]。所以競爭性結(jié)合PD-1、PD-L1和CTLA-4的藥物可以關(guān)閉腫瘤驅(qū)動(dòng)的抑制信號，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前多項(xiàng)臨床研究顯示免疫療法在改善HNSCC患者的生存方面明顯獲益。因此本文總結(jié)了PD-1抑制劑納武單抗、派姆單抗、特瑞普利單抗、卡瑞珠單抗，PD-L1抑制劑度伐單抗、阿維單抗、阿特珠單抗和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗與曲美母單抗及其聯(lián)合方案治療HNSCC的研究進(jìn)展。

1 PD-1抑制劑

1.1 納武單抗(Nivolumab)

納武單抗是最早獲FDA批準(zhǔn)的靶向PD-1的IgG4單克隆抗體。前瞻性III期臨床試驗(yàn)CheckMate141的結(jié)果幫助納武單抗提前獲得FDA批準(zhǔn)用于含鉑化療失敗的R/M HNSCC患者，奠定了免疫療法在HNSCC中的地位。隨訪361例含鉑化療失敗的R/M HNSCC患者1年[16]和2年[17]的數(shù)據(jù)均顯示，納武單抗組的中位OS較研究者選擇的挽救性化療組(Investigator′s choose，IC)明顯提高，分別是7.5個(gè)月vs. 5.1個(gè)月(P=0.01)和7.7個(gè)月vs. 5.1個(gè)月(HR=0.68，95%CI：0.54～0.86)。1年的客觀反應(yīng)率(Overall response rate，ORR)和2年的緩解持續(xù)時(shí)間(Duration of response，DOR)也都表現(xiàn)出明顯獲益。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)無論P(yáng)D-L1表達(dá)和HPV狀態(tài)如何，納武單抗組均可觀察到持續(xù)的OS獲益。PD-L1≥1%和HPV陽性亞組采用免疫治療的生存獲益更加明顯。在年齡分層中，納武單抗治療組30個(gè)月的總生存率為11.2%(<65歲)和13.0%(≥65歲)，是IC組(1.4%和3.3%)的三倍多。盡管在R/M HNSCC患者二線治療方案中，納武單抗療效更佳，但是基于部分患者免疫治療無效和免疫耐藥的出現(xiàn)[18]，免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)療法則被更多的研究者們所關(guān)注。RTOG3504臨床研究顯示對于未經(jīng)治療的中高危局部晚期頭頸鱗癌(Locally advanced HNSCC，LA-HNSCC)患者納武單抗聯(lián)合西妥昔單抗和放療的方案是安全可行的[19]。一項(xiàng)針對轉(zhuǎn)移HNSCC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示[20]，納武單抗聯(lián)合立體定向放療(Stereotactic radiotherapy，SBRT)組的ORR、無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)和OS均無臨床獲益。綜上在頭頸腫瘤的臨床實(shí)踐中，納武單抗聯(lián)合放療是安全的，但療效未經(jīng)證實(shí)。期待納武單抗聯(lián)合同步化放療(Concurrent chemoradiotherapy，CCRT)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果和納武單抗聯(lián)合大分割放療作為輔助療法在可切除HNSCC中的療效。

1.2 派姆單抗(Pembrolizumab)

派姆單抗是阻斷PD-1與PD-L1/L2結(jié)合的人源化IgG4單克隆抗體。在KEYNOTE-012和KEYTEN-012-EXP兩項(xiàng)研究中，含鉑化療失敗后的R/M HNSCC患者接受派姆單抗治療后，ORR均為18%，前者中位PFS和OS分別為2個(gè)月和13個(gè)月；后者6個(gè)月的無進(jìn)展生存率和總生存率分別為23%和59%[21-22]。據(jù)此派姆單抗被FDA首次批準(zhǔn)可用于含鉑化療失敗后的R/M HNSCC患者。KEYNOTE-040研究對比了派姆單抗和IC組在含鉑化療失敗后的 R/M HNSCC患者中的療效。結(jié)果顯示派姆單藥組的中位OS和ORR均較IC組更優(yōu)，分別為8.4個(gè)月vs.6.9個(gè)月(HR=0.80，P=0.016)和14.6%vs. 10.1%(P=0.061)[23]。據(jù)此歐盟批準(zhǔn)派姆單抗可用于PD-L1陽性表達(dá)綜合評分(Combined positive score，CPS；定義為PD-L1陽性細(xì)胞除以腫瘤細(xì)胞×100%)≥50的R/M HNSCC。隨后前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-048對比了派姆單藥組、派姆單抗聯(lián)合化療組和西妥昔單抗聯(lián)合化療組在R/M HNSCC患者中的療效。結(jié)果顯示在PD-L1陽性(CPS≥1)的亞組中，派姆單抗無論是否聯(lián)合化療都較西妥昔單抗聯(lián)合化療組的中位OS更長。在派姆單藥組和西妥昔單抗聯(lián)合化療組中，OS分別是11.6個(gè)月和10.7個(gè)月(HR=0.85，95%CI：0.71～1.03)；在派姆單抗聯(lián)合化療組和西妥昔單抗聯(lián)合化療組中，兩組的中位OS分別為13.0個(gè)月和10.7個(gè)月(HR=0.77，P=0.0034)[24]。可惜的是無論是單獨(dú)使用派姆單抗還是聯(lián)合化療均不能提高PFS。據(jù)此FDA批準(zhǔn)派姆單抗聯(lián)合化療(鉑類和氟尿嘧啶)可用作所有R/M HNSCC患者的一線治療方案，派姆單藥可用于PD-L1陽性(CPS≥1)的R/M HNSCC患者的一線治療方案。

免疫治療聯(lián)合化療的獲益鼓勵(lì)著研究者們繼續(xù)探索派姆單抗在HNSCC中更大的潛能。在一項(xiàng)派姆單抗聯(lián)合CCRT的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，78%的患者完成了計(jì)劃的派姆單抗劑量[25]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的中期分析中，與西妥昔單抗聯(lián)合放療相比，派姆單抗聯(lián)合放療組發(fā)生嚴(yán)重不良事件的人數(shù)及比例更少[26]。在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期分析中，派姆單抗聯(lián)合放療組中未見與治療相關(guān)的4級不良事件[27]。上述三項(xiàng)研究均表明派姆單抗聯(lián)合放療是可行的，但療效未經(jīng)證實(shí)。期待正在進(jìn)行的派姆單抗聯(lián)合放療的臨床試驗(yàn)?zāi)軒Ыo我們答案。對于可切除的HNSCC患者，派姆單抗作為輔助治療的臨床研究也正在探索中。

1.3 特瑞普利單抗(Toripalimab)

國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗正在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中探索其在實(shí)體瘤(包括鼻咽癌和HNSCC)中的安全性和療效。在難治性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌亞組中，ORR為30.8%，DOR為61.5%，療效令人鼓舞[28]。期待特瑞普利單抗聯(lián)合CCRT對比安慰劑聯(lián)合CCRT治療鼻咽癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)和其聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，能帶給難治性鼻咽癌患者新的希望。

1.4 卡瑞珠單抗(Camrelizumab)

另一種國產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞珠單抗在2018年柳葉刀上發(fā)表的一篇重磅文章顯示卡瑞珠單藥或聯(lián)合GP方案(順鉑+吉西他濱)對復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌有良好的耐受性和療效?？ㄈ鹬閱嗡幗M和卡瑞珠單抗聯(lián)合GP方案組的有效率分別為34%和91%[29]。鑒于卡瑞珠單抗聯(lián)合GP方案在鼻咽癌中的意外療效，目前卡瑞珠單抗聯(lián)合GP方案對比安慰劑聯(lián)合GP方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2 PD-L1抑制劑

2.1 度伐單抗(Durvalumab)

度伐單抗是一種人源化PD-L1單克隆抗體。HAWK研究評估了度伐單抗在含鉑化療失敗的PD-L1高表達(dá)(≥25%的腫瘤組織表達(dá)PD-L1)的R/M HNSCC患者中的療效。111例患者接受度伐單抗1年治療后，結(jié)果顯示1年的無進(jìn)展生存和總生存率分別為14.6%和33.6%，中位OS為7.1個(gè)月，中位PFS為2.1個(gè)月[30]。CONDOR研究評估了度伐單抗在PD-L1低表達(dá)(CPS<25%)或不表達(dá)的R/M HNSCC患者中的療效，267例患者分別接受度伐單藥、曲美母單藥和度伐單抗聯(lián)合曲美母單抗的治療。結(jié)果顯示三組中位OS分別是6.0個(gè)月、5.5個(gè)月和7.6個(gè)月，ORR分別是9.2%、1.6%和7.8%[31]。上述兩項(xiàng)研究表明在R/M HNSCC的二線治療方案中，無論P(yáng)D-L1是否表達(dá)，度伐單抗治療均有獲益，而曲美母單抗的加入沒有增加獲益。前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)EAGLE對比了度伐單藥、度伐單抗聯(lián)合曲美母單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療組在R/M HNSCC患者中的療效。結(jié)果顯示三組中位OS分別為7.6個(gè)月、6.5個(gè)月和8.3個(gè)月；中位PFS分別為2.1個(gè)月、2.0個(gè)月和3.7個(gè)月；ORR分別為17.9%、18.2%和17.3%[32]。從結(jié)果可以看出與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，度伐單藥和度伐單抗聯(lián)合曲美母單抗不能提高患者OS。很遺憾度伐單抗沒能取代R/M HNSCC的一線標(biāo)準(zhǔn)化療治療方案。期待接下來的度伐單抗聯(lián)合西妥昔單抗和傳統(tǒng)手術(shù)的臨床研究能夠開辟新的治療方向。

2.2 阿維單抗(Avelumab)

PD-L1抑制劑阿維單抗在JAVELIN Ⅰ期臨床試驗(yàn)(包括R/M HNSCC)中顯示出了可控制的安全性[33]。在小樣本Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，8例可評估的LA-HNSCC患者接受阿維單抗治療后僅1例因出現(xiàn)3級毒性反應(yīng)而中止治療[34]。綜上阿維單抗在頭頸鱗癌中是安全可行的，但療效未經(jīng)證實(shí)。更多探討阿維單抗療效的Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2.3 阿特珠單抗(Atezolizumab)

靶向PD-L1的單克隆抗體阿特珠單抗早在2015年即獲得FDA批準(zhǔn)可用于尿路上皮癌，但它在頭頸腫瘤中的研究起步較晚。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，32例不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性HNSCC患者接受阿特珠單抗治療后，中位OS為6.0個(gè)月，ORR為22%。3級及以上與治療相關(guān)的不良反應(yīng)只有約13%[35]。與派姆單抗相比，其療效及安全性未見優(yōu)勢。更多阿特珠單抗聯(lián)合化療的Ⅰ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3 CTLA-4抑制劑

3.1 伊匹木單抗(Ipilimumab)

伊匹木單抗是最早發(fā)現(xiàn)的抗CTLA-4的IgG1單克隆抗體。早在2011年伊匹木單抗即獲FDA批準(zhǔn)可用于晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，隨后其聯(lián)合納武單抗的方案也獲得了FDA批準(zhǔn)。但它在HNSCC中的研究起步較晚，其聯(lián)合納武單抗用于R/M HNSCC一線方案的Ⅱ期CheckMate-714和Ⅲ期CheckMate-651臨床試驗(yàn)都在進(jìn)行中。

3.2 曲美母單抗(Tremelimumab)

曲美母單抗是另一種針對CTLA-4的IgG2單克隆抗體。目前曲美母單抗在黑色素瘤、難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、惡性間皮瘤中證實(shí)是安全可行的。在HNSCC患者中，曲美母單抗多與度伐單抗聯(lián)合應(yīng)用，遺憾的是CONDOR和EAGLE研究均顯示曲美母單抗的加入不能改善患者的ORR和OS。期待正在進(jìn)行的曲美母單抗聯(lián)合度伐單抗的臨床研究能帶給我們驚喜。

4 小結(jié)與展望

目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑在HNSCC中的成果喜人，派姆單抗已獲FDA批準(zhǔn)為治療R/M HNSCC患者的一線方案，多項(xiàng)臨床研究也已證實(shí)免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)放化療在HNSCC中是安全可行的，可惜的是度伐單抗聯(lián)合曲美母單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果沒能證實(shí)曲美母單抗加入的獲益。在HNSCC患者的臨床實(shí)踐中，針對分期不同，PD-1/PD-L1表達(dá)不同，EBV和HPV感染狀況不同的患者，免疫療效如何，免疫單藥治療、免疫聯(lián)合治療以及免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)手術(shù)、放化療、靶向治療在HNSCC患者中的安全性和療效如何，最佳組合治療模式是什么，正在進(jìn)行的臨床研究結(jié)果的報(bào)道或許會(huì)給我們帶來一些啟示。