動態(tài)對比增強磁共振成像對肺癌縱隔淋巴結轉移的初步研究

焦志云 杜芳 何玲 袁保鋒

隨著人們健康觀念的轉變，低劑量胸部CT進行早期肺癌的篩查越來越被廣泛接受，因此發(fā)現(xiàn)了許多早期可切除性肺癌患者[1]。術前對于縱隔有無淋巴結的轉移評估是十分必要的，因為它影響著肺癌的準確分期、手術切除范圍、是否進行縱隔淋巴結清掃等治療手段的選擇[2]。以往對肺癌是否伴有縱隔淋巴結的轉移主要依靠CT來觀察縱隔淋巴結的大小及形態(tài)，無法從功能層面進行判斷，因此往往不能得到滿意的結果；而動態(tài)對比增強磁共振成像(DCE-MRI)不僅能提供縱隔淋巴結的信號、大小及形態(tài)，還可以提供更多的功能信息及一些定量參數(shù)，更有利于對縱隔淋巴結進行定性及定量診斷。迄今為止，已有DCE-MRI對于體部不同部位轉移淋巴結診斷價值的報道[3-4]，但是DCE-MRI定量參數(shù)對于肺癌縱隔淋巴結轉移的診斷文獻鮮少報道。鑒于此，本研究旨在探討DCE-MRI在肺癌縱隔淋巴結轉移的鑒別診斷價值，并與CT及組織病理學進行對照，以期為臨床提供一種無創(chuàng)性評價肺癌縱隔淋巴結轉移的新技術手段。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析我院2019年1月—2020年6月術前均行胸部CT、DCE-MRI掃描、術后病理診斷為肺癌的41例患者的臨床及影像資料，9例因磁共振掃描偽影較多排除，最終納入32例，包括男11例，女21例，年齡43～72歲。腺癌22例，鱗癌6例，其它病理類型4例。共清掃縱隔淋巴結116枚，其中轉移21枚，無轉移95枚。本研究方案已通過我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均已簽署磁共振檢查知情同意書。

1.2 CT檢查設備及掃描方法

使用德國西門子公司Somatom Definition AS 128層螺旋CT，行層厚5 mm、層間距5 mm的容積掃描，管電壓120 kv，有效管電流約為280 mAs，螺距1.2，準直器厚度為0.6 mm，重建層厚為1 mm。掃描范圍從肺尖到肺底先行常規(guī)平掃，部分增強患者再經(jīng)肘靜脈注射非離子型對比劑優(yōu)維顯(370 mgI/mL)80～100 mL，注射流率為5.0 mL/s，運用對比劑自動跟蹤技術確定動脈期掃描時間，升主動脈層面設立監(jiān)測點，啟動監(jiān)測掃描，當監(jiān)測點閾值達到120 HU時開始掃描，成像參數(shù)同常規(guī)平掃。

1.3 MRI檢查設備及掃描方法

采用美國GE Discovery MR 750W 3.0 T磁共振掃描儀；8通道相控陣表面線圈。檢查前對所有患者進行呼吸節(jié)律訓練及屏氣訓練；患者取仰臥位，足先進，雙手上舉高于頭頂，戴上耳塞，將線圈上緣對準肩胛骨上緣放置，收緊腹帶使線圈與前胸緊貼，將呼吸門控置于患者腹部線圈下；連接高壓注射器。

常規(guī)MRI：冠狀位T2WI(SSFSE)：屏氣掃描，TR=1 500 ms、TE=68 ms；矩陣=256×256；掃描時間=26 s。橫軸位T2WI脂肪抑制：呼吸門控技術，采用Propeller-FSE，TR=12 000 ms、TE=75 ms；矩陣=320×320；NEX=2；掃描時間=48 s。視野(Field Of View，F(xiàn)OV)=420 mm×420 mm；層厚=6 mm；層間距=2 mm；層數(shù)=20。

DCE-MRI：采用LAVA序列及并行采集技術。多翻轉角的T1WI蒙片掃描：TR=4.4 ms，TE=2.1 ms，層厚=5 mm，層間距=1 mm，視野=400 mm；矩陣=320×192；NEX=1；翻轉角=3°、6°、9°、12°、15°；每組掃描時間7 s，每組掃描20層，總掃描時間35 s；T1WI動態(tài)增強掃描序列：翻轉角=15°，其余參數(shù)同多翻轉角的T1WI蒙片掃描。在注射對比劑前先采集1～2期平掃圖像，注射對比劑的同時繼續(xù)進行無間隔重復掃描，采集過程中均為自由呼吸。經(jīng)肘靜脈高壓注射0.1 mmol/kg釓雙胺注射液，流率3 mL/s。

1.4 圖像分析和后處理

由2名具有胸部影像診斷經(jīng)驗的放射科高年資主治醫(yī)師共同閱片。CT/MRI診斷標準：以淋巴結短徑大于1 cm，邊緣不規(guī)整，密度/信號不均勻，中央有壞死，增強可見不均勻強化等特點綜合判斷為轉移性淋巴結，首先行CT分析，之后行MRI+DCE分析，意見不一致時經(jīng)討論達成一致。DCE后處理在Omni-Kinetics軟件進行，將動態(tài)增強圖像進行3D非剛性運動校正，選用Extended Tofts Linear雙室模型進行計算，獲得滲透性相關參數(shù)：容積轉運常數(shù)(Volume transfer constant，Ktrans)、速率常數(shù)(Rate constant，Kep)、血管外細胞外容積分數(shù)(Ve)。ROI放置原則：ROI放置于強化最明顯的區(qū)域(參照常規(guī)T2WI及T1WI增強圖像)，避開血管、壞死液化區(qū)和偽影，手動勾畫ROI，所選ROI盡可能包括最大的信號均勻區(qū)，測量3次并取平均值。

1.5 影像圖像與手術、組織病理對照

為準確定位CT及MRI圖像中的淋巴結，嚴格按照1996年美國癌癥聯(lián)合會/國際抗癌聯(lián)盟(American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control，AJCC/UICC)胸部淋巴結分組標準，CT及MRI圖像中可識別的縱隔淋巴結與手術中切除并送病理的淋巴結進行定位、匹配。外科醫(yī)生手術及病理科醫(yī)生所見的淋巴結數(shù)量要多于MRI圖像中所觀察到的，這種情況下我們選擇手術中及病理所見淋巴結中最大的淋巴結與MRI圖像上所觀察到的淋巴結相對應。例如，如果手術中胸外科醫(yī)生在第5組發(fā)現(xiàn)4枚淋巴結，并送病理科檢查，結果病理科醫(yī)生診斷其中3枚是非轉移性淋巴結，而1枚是轉移淋巴結，而影像科醫(yī)生在MRI圖像中觀察到的淋巴結少于4枚，那么我們認為MRI圖像中最大的那個淋巴結是轉移淋巴結。

1.6 統(tǒng)計學分析

運用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，采用Shapiro-Wilk法對計量資料進行正態(tài)性檢驗，計量資料均不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)和四分位數(shù)表示。轉移性淋巴結與非轉移性淋巴結的DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans、Kep、Ve值的比較采用Mann-WhitneyU檢驗。以病理診斷結果為金標準，繪制ROC曲線，計算曲線下面積(AUC)，根據(jù)最大約登指數(shù)(約登指數(shù)=敏感度+特異度-1)確定最佳診斷界值，評價各參數(shù)值對縱隔淋巴結轉移的診斷效能，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況及縱隔淋巴結檢出結果

32例肺癌患者中，共有12(37.5%)例患者出現(xiàn)縱隔淋巴結轉移。共清掃縱隔淋巴結116枚，其中轉移21枚，無轉移95枚。對照送檢淋巴結，CT檢出116枚，常規(guī)MRI檢查16枚淋巴結因體積較小未檢出，將其定為非轉移淋巴結；DCE-MRI定量評估淋巴結116枚，部分較小淋巴結DCE-MRI相關參數(shù)測量時需結合CT判斷相應區(qū)域。

2.2 縱隔淋巴結影像學表現(xiàn)

轉移性淋巴結形態(tài)多飽滿、圓隆，部分邊緣毛糙，短徑多大于1 cm，在CT上密度稍低且不均勻，部分中央可見壞死，增強掃描可見環(huán)形強化，在MRI上T2WI不均勻高信號，DWI為高信號，動態(tài)增強掃描見環(huán)形強化或不均勻強化；非轉移性淋巴結形態(tài)大都扁長，邊緣光滑，短徑多小于1 cm，CT上密度稍高，增強掃描輕度均勻強化，在MRI上T2WI稍高信號，在DWI為高、等或低信號，動態(tài)增強掃描輕度均勻強化。以淋巴結形態(tài)、大小、密度/信號、強化方式等作為綜合判斷標準，21枚轉移性淋巴結中，CT誤診7枚、MRI誤診4枚；95枚非轉移性淋巴結中，CT誤診13枚、MRI誤診5枚，CT、MRI+DCE診斷肺癌縱隔淋巴結是否轉移的總準確率分別為82.8%、81.9%(表1)。

表1 影像學檢查診斷縱隔淋巴結轉移的結果

2.3 DCE-MRI各測量參數(shù)值在轉移性淋巴結與非轉移性淋巴結間的比較

轉移性淋巴結的Ktrans、Ve值高于非轉移性淋巴結，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；Kep值在轉移性淋巴結與非轉移性淋巴結之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖1，表2)。

表2 轉移性淋巴結與非轉移性淋巴結之間DCE-MRI各測量參數(shù)比較

2.4 DCE-MRI各定量參數(shù)診斷效能的比較

以病理結果為金標準繪制Ktrans、Kep、Ve的ROC曲線(圖2)，Ktrans、Kep、Ve參數(shù)的診斷閾值及效能見表3。Ktrans、Kep、Ve的AUC分別為0.764、0.549、0.816，可知定量參數(shù)Ktrans、Ve的AUC在0.7以上，具有一定的診斷效能，找出最佳診斷界值分別為0.117 min-1和0.074，Ktrans的敏感性和特異性為87.37%和66.67%，Ve的敏感性和特異性為75.79%和90.48%。

3 討論

目前對縱隔淋巴結轉移的定性定量的主要方法仍然依賴于組織病理學檢測，但因其有創(chuàng)性和存在一定的并發(fā)癥，臨床應用受限。因此，尋找一種無創(chuàng)、準確、在活體上可重復實施、能獲取縱隔淋巴結定性定量與功能信息、并可用于臨床腫瘤早期診斷的檢查方法，已成為現(xiàn)代腫瘤學與影像學研究關注的熱點和亟待解決的研究問題。胸部CT是目前臨床上應用最廣泛的檢查技術，多以病變的形態(tài)學改變及強化方式為主要影像學診斷依據(jù)，但其準確性較低[5]。Li等[6]研究表明，根據(jù)CT提供的形態(tài)學標準判斷縱隔良惡性淋巴結往往不能得到滿意的結果。因此本研究以淋巴結短徑大于1 cm，邊緣不規(guī)整，密度不均勻、中央有壞死，增強不均勻強化或環(huán)形強化等特點綜合判斷為轉移性淋巴結，明顯提高了診斷的準確率。MRI通過分析淋巴結大小、形態(tài)、邊界、內部信號，尤其結合DWI信號和動態(tài)增強強化方式等能對淋巴結的良惡性作出初步判斷[7]。因此，磁共振對于可顯示的縱隔淋巴結的定性診斷有一定優(yōu)勢。21枚轉移性淋巴結中，CT誤診為非轉移性淋巴結7枚、MRI誤診4枚；95枚非轉移性淋巴結中，CT誤診為轉移性淋巴結13枚、MRI誤診5枚，CT、MRI+DCE診斷肺癌縱隔淋巴結是否轉移的總準確率分別為82.8%、81.9%，兩者大致相仿。

DCE-MRI是通過靜脈注射對比劑評價組織血管特性的一種功能成像方法，可通過定量參數(shù)Ktrans、Kep及Ve對腫瘤組織的血流信息進行定量評估[8]。Ktrans值取決于微血管生成及血管通透性；Ve值取決于微血管外組織細胞外間隙大??；Kep值反應了單位時間內對比劑回流進入微血管的量，三者的關系為：Kep=Ktrans/Ve。理論上轉移性淋巴結的內部結構紊亂、新生血管較多、通透性高、細胞外間隙減小，Ktrans、 Kep、Ve值均應較非轉移性淋巴結有不同程度的增高。但實際研究結果差異較大[9-11]。關于肺癌縱隔淋巴結轉移DCE-MRI定量參數(shù)的研究報道鮮有，本研究結果顯示，轉移性淋巴結的Ktrans、Ve值高于非轉移性淋巴結，這與Yan等[12]發(fā)現(xiàn)頭頸部轉移性淋巴結的Ktrans，Ve值均高于良性淋巴結的研究結果相一致。這是因為Ktrans值隨著新生血管血流量的增加、滲透性的升高、血管表面積的擴大而增加，所以轉移性淋巴結中腫瘤增生活躍、血供豐富、內皮細胞不完整造成Ktrans值較高。Ve代表了對比劑在血管外-細胞外間隙(Extravascular-extracellular space，EES)的分布，間接地反映了血管壁的通透性。Yu等[13]認為Ve取決于腫瘤細胞增殖和微壞死的綜合效應，微壞死常發(fā)生在惡性腫瘤和轉移性淋巴結中，其研究結果顯示Ve值在直腸癌周圍轉移性淋巴結組高于非轉移性淋巴結組，這與本研究的結果相一致。Hompland等[14]在小鼠模型中應用DCE-MRI證實，伴淋巴結轉移的組織液流速較不伴淋巴結轉移的高，組織液間壓增高，在定量參數(shù)中表現(xiàn)為Ktrans和Ve值增高，此結論與我們的研究結果相一致。Kep為注入對比劑一段時間以后，擴散到EES內的對比劑回流到血管空間的速率，可反映腫瘤血管生成的特征，從理論上講腫瘤的分化程度減低，腫瘤血管壁結構發(fā)育越不成熟，微血管管壁通透性越高，對比劑就越容易從組織血管外間隙返流入血管內，但本研究結果顯示Kep在轉移性淋巴結與非轉移性淋巴結間無統(tǒng)計學差異，可能與淋巴結內腫瘤細胞的生長進展不一致，淋巴結的分化程度不同，受血流灌注時間和空間上不平衡分布及細胞成分復雜等多種因素的共同影響造成，也可能由于淋巴結體積較小、微血管分布不均勻，病變發(fā)展過程中EES環(huán)境復雜多變等因素。有研究表明[15]，正常淋巴結中的DCE-MRI顯示出特征性的異質性模式，可以區(qū)分淋巴結的外周和中央部分。因此，轉移性淋巴結的異質性更容易引起各定量參數(shù)的不穩(wěn)定性。關于Ve、Kep值與轉移性淋巴結的相關性尚需進一步的深入研究。本研究以病理結果為金標準繪制Ktrans、Ve的ROC曲線，得到Ktrans、Ve的AUC分別為0.764、0.816，找出Ktrans、Ve最佳診斷界值為0.117 min-1和0.074，判斷縱隔淋巴結轉移Ktrans的敏感性和特異性為87.37%和66.67%，Ve的敏感性和特異性為75.79%和90.48%。

本研究中的不足之處為納入樣本量較小，部分統(tǒng)計學數(shù)據(jù)偏倚較大，DCE-MRI對縱隔小淋巴結的測量往往準確度不高?？傊捎谠O備、參數(shù)、偽影、圖像變形等因素的影響，功能性MRI缺乏標準化結果。因此，現(xiàn)階段DCE-MRI對縱隔淋巴結轉移還需要進行大量的深入研究才能適用于臨床推廣。