Luminal A型乳腺癌新輔助化療療效的影響因素分析

王健宇 張顯玉 龐達(dá)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性因腫瘤死亡的第二大原因[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)與輔助化療環(huán)境下治療可手術(shù)乳腺癌患者的復(fù)發(fā)和存活率相似[3-4]，這些發(fā)現(xiàn)使得NAC的適用范圍變得更加廣泛[5]，能降級(jí)較大腫瘤并提高保乳率，降級(jí)腋窩以避免腋窩淋巴結(jié)清掃[6]，對(duì)無反應(yīng)者進(jìn)行藥敏監(jiān)測并及時(shí)更換非交叉耐藥方案。病理完全緩解(Pathological complete response，pCR)被認(rèn)為是NAC治療結(jié)果的主要替代終點(diǎn)，但Von Minckwitz等研究指出對(duì)Luminal A 和Luminal B(HER2陽性)乳腺癌患者不適用[7]，其預(yù)后的影響目前并不完全清楚[8]。對(duì)于激素受體(Hormone receptor，HR)陽性/HER2陰性腫瘤的患者，考慮到該群體預(yù)后可能比其他表型群體更好，對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)更顯著，以及對(duì)化療的敏感性差，故首選治療手段為手術(shù)而不是NAC。隨著臨床試驗(yàn)的開展，NAC越來越多地被應(yīng)用在HR陽性乳腺癌中，從而提高綜合治療效果[9]。本研究通過對(duì)191例Luminal A型乳腺癌新輔助化療病人臨床資料的分析，研究影響Luminal A型乳腺癌新輔助化療效果的因素，為今后非手術(shù)適應(yīng)型Luminal A 乳腺癌患者是否進(jìn)行新輔助化療提供篩選標(biāo)準(zhǔn)，旨在提高Luminal A型乳腺癌的NAC療效，為發(fā)現(xiàn)更多臨床病理因素進(jìn)而協(xié)助Luminal A型乳腺癌患者從新輔助化療中獲益。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2013年8月—2019年11月1日于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受NAC并進(jìn)行手術(shù)的女性乳腺癌患者1 072例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前行新輔助化療且化療前未接受過放療及內(nèi)分泌治療；(2)新輔助化療前經(jīng)粗針穿刺病理活檢確認(rèn)為Luminal A型乳腺癌；(3)經(jīng)系統(tǒng)檢查未提示遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移 。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)多發(fā)腫瘤或雙側(cè)乳腺癌患者；(2)病歷資料不完整或中斷治療者。最終納入191例患者均為女性，年齡26～73歲，中位年齡49歲。所有患者治療前均已簽署我院《病史數(shù)據(jù)/生物標(biāo)本二次利用知情同意書》。

1.2 新輔助化療方案

80例患者采用蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺序貫紫衫類(EC-T)方案，53例患者采用蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺+紫衫類(TEC)方案，50例患者采用蒽環(huán)類+紫衫類(ET)方案，8例患者采用蒽環(huán)類/紫衫類+環(huán)磷酰胺(E/TC)方案。

1.3 病理及免疫組化標(biāo)準(zhǔn)

Luminal A型乳腺癌定義為雌激素受體(Estrogen receptor，ER)/孕激素(Progesterone receptor，PR)陽性且PR高表達(dá)、HER-2陰性、Ki-67指數(shù)低[5]。ER陽性閾值定義為≥1%[10]；以20%作為PR表達(dá)高低的判定界值[11]，HER-2(-)和(+)定義為陰性，HER-2(2+)進(jìn)行FISH檢測判定是否過表達(dá)[12]。Ki-67增值指數(shù)的判定值在不同病理實(shí)驗(yàn)中心可能不同，Ki-67高低的界值通常采用20%～30%作為判斷[13]，國內(nèi)大部分專家認(rèn)同小于15%為低表達(dá)，大于30%為高表達(dá)[14]，因?yàn)樵诖轴槾┐袒顧z及手術(shù)標(biāo)本中Ki-67的評(píng)估存在一定誤差[15]，故本文采用20%作為截?cái)嘀怠?/p>

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)

患者新輔助化療前及手術(shù)治療前均進(jìn)行影像學(xué)檢查，參照實(shí)體腫瘤臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)RECIST 1.1評(píng)分進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，完全緩解(Complete response，CR)定義為靶病灶完全消失；部分緩解(Partial response，PR)定義為靶病灶最長徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病進(jìn)展(Pregression disease，PD)定義為靶病灶最長徑之和增大≥20%且絕對(duì)數(shù)值增加≥5 mm；疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)定義為靶病灶變化介于PR與PD之間[16]。以CP+PR定義為臨床有效，腫瘤直徑變化主要以超聲為準(zhǔn)，如超聲未能發(fā)現(xiàn)腫塊，則以乳腺鉬靶為判定手段[17]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，影響因素分析采用Logistic回歸模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者不同臨床病理特征與新輔助化療療效的關(guān)系

體重指數(shù)(Body mass index，BMI)、HER-2、Ki-67、腫瘤大小、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及化療方案等臨床病理特征與新輔助化療臨床有效率無關(guān)(P>0.05)。而年齡≤50歲、絕經(jīng)前、ER<70%、20≤PR<50%及腫塊位于外側(cè)象限的患者臨床有效率更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

2.2 不同臨床病理特征患者療效影響因素的單因素分析

單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≤50歲、絕經(jīng)前、20%≤PR<50%以及腫塊位置位于外側(cè)象限可能是患者臨床有效的影響因素(P<0.05)(表2)。

2.3 不同臨床病理特征患者療效影響因素的多因素分析

將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床病理特征納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤位置及腫瘤臨床分期為Luminal A型乳腺癌患者新輔助化療療效的獨(dú)立影響因素，臨床分期Ⅲ期有效率高于Ⅰ/Ⅱ期組，腫瘤位于外側(cè)象限相比于內(nèi)側(cè)象限及中央?yún)^(qū)更易取得臨床有效。而年齡、絕經(jīng)狀態(tài)及ER、PR的表達(dá)水平與新輔助化療療效無關(guān)(P>0.05)(表3)。

表1 CR+PR組與非CR+PR組的臨床資料比較[ n(%)]

表2 不同臨床病理特征患者療效影響因素的單因素分析

表3 不同臨床病理特征患者療效影響因素的多因素分析

3 討論

NAC具有通過腫瘤降級(jí)從而顯著提高保乳率，或可達(dá)到腫瘤降期避免患者接受腋窩清掃的作用[18-19]，因此近年來NAC已經(jīng)逐漸成為局部晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)初始治療方案。對(duì)于三陰性、HR陰性伴HER-2陽性以及HR陽性伴HER-2陽性的乳腺癌患者，治療建議幾乎無爭議。但是對(duì)于不同臨床病理特征的Luminal A型乳腺癌，最佳的治療方案目前仍不明確。雖然內(nèi)分泌治療是對(duì)Luminal A型乳腺癌有效的全身治療手段，但對(duì)于存在局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高危因素的患者，如腫瘤較大、分級(jí)較高、淋巴結(jié)陽性或血管侵犯的患者，輔助化療仍是獲得較好預(yù)后的必要治療方法[20-21]。因此，準(zhǔn)確評(píng)估疾病分期和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)作出治療決策非常重要。本研究分析了不同臨床病理特征的Luminal A型乳腺癌患者對(duì)NAC取得臨床獲益的影響。χ2檢驗(yàn)結(jié)果表明，年齡≤50歲、絕經(jīng)前患者、ER<70%、PR<50%以及腫塊位于外側(cè)象限的Luminal A型乳腺癌患者更易獲得臨床受益。中國的乳腺癌患者中位年齡只有48歲，比西方國家的62～64歲要年輕得多[22]，在Fredholm以及Gnerlich的研究中，患者確診時(shí)的年齡被認(rèn)為是乳腺癌患者復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，與我們研究結(jié)果一致[23-24]。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)ER在51%～70%和ER>70%腫瘤之間，患者年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、核分級(jí)、有絲分裂以及PR和HER-2的表達(dá)存在著差異，故本研究以ER表達(dá)70%作為臨界值，可以看出ER<70%時(shí)更易取得臨床有效，同時(shí)PR低表達(dá)的腫瘤患者獲得臨床有效的可能性更高。臨床實(shí)際工作中，ER低表達(dá)的腫瘤可能對(duì)新輔助化療藥物反應(yīng)更強(qiáng)[26]。已有研究表明，ER陽性腫瘤中PR的表達(dá)與侵襲性較弱的表型有關(guān)，PR表達(dá)較低的腫瘤對(duì)ER信號(hào)通路的依賴性可能較低[27]。本研究結(jié)果顯示出這一趨勢，但多因素分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究納入研究對(duì)象數(shù)量較少有關(guān)。ER、PR的表達(dá)情況對(duì)于CR+PR的患者的鑒別能力不強(qiáng)，不太可能找到一個(gè)唯一明確的臨界值，所以對(duì)于ER、PR的評(píng)估應(yīng)該考慮到臨床的實(shí)際情況，以及患者是否需要進(jìn)行基因評(píng)估如MammaPrint[28]、Oncotype[29]等來判斷新輔助化療獲益情況。有研究顯示腫瘤分期對(duì)于患者的總生存率具有顯著影響[26]。本研究中Ⅲ期乳腺癌患者相比于Ⅰ/Ⅱ期患者更易達(dá)到臨床緩解，是獨(dú)立影響因素。乳腺癌通常好發(fā)于外上象限，Yang等[30]研究發(fā)現(xiàn)腫塊位于內(nèi)下側(cè)是早期乳腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，本研究發(fā)現(xiàn)位于外側(cè)象限的乳腺癌患者比內(nèi)側(cè)和中央?yún)^(qū)的患者更易獲得臨床有效，是Luminal A型乳腺癌患者新輔助化療療效的獨(dú)立影響因素。

本課題仍存在著不足之處，首先本研究是單中心回顧性研究，故納入病例數(shù)相對(duì)較少，且未獲得患者的生存數(shù)據(jù)，因此本研究中發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立影響因素是否可真正評(píng)估NAC療效仍需要大樣本實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證。另外，需要納入病人生存數(shù)據(jù)從而增加研究的可靠性。

綜上所述，因其對(duì)化療效果敏感性較低，明確影響Luminal A型乳腺癌NAC治療的獨(dú)立因素是篩選適合NAC治療的乳腺癌患者的前提。本文旨在通過統(tǒng)計(jì)臨床樣本資料探討導(dǎo)致Luminal A型乳腺癌新輔助化療效果不良的因素，從而篩選能夠從新輔助化療獲益的Luminal A型乳腺癌病人，最終提高Luminal A型乳腺癌病人的治療效果。故未來的研究中需要發(fā)現(xiàn)更多的影響NAC效果的獨(dú)立因素并進(jìn)行功能探索，從而預(yù)測患者對(duì)NAC的臨床獲益，相信未來Luminal A型乳腺癌的NAC治療會(huì)更加個(gè)體化從而提高患者的生存率。